Zerella 50mcg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ZERELLA 50, ZERELLA 100

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Sistemi di somministrazione transdermica (cerotti) a rilascio di estradiolo: Zerella 50 Cerotto di 12,5 cm2 contenente 3,8 mg di estradiolo (corrispondente a 3,9 mg di estradiolo emidrato) Zerella 100 Cerotto di 25,0 cm2 contenente 7,6 mg di estradiolo (corrispondente a 7,8 mg di estradiolo emidrato) È stato calcolato un assorbimento medio di 50 µg/die e 100 µg/die rispettivamente per Zerella 50 e Zerella 100.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Sistema di somministrazione transdermica. Sistema di somministrazione transdermica contenente estradiolo in una matrice adesiva acrilica.
Il rilascio transdermico dell'estradiolo si mantiene per 7 giorni.
La componente attiva del sistema è l’estradiolo.
Gli altri componenti del sistema sono farmacologicamente inattivi.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Posologia Zerella è un cerotto contenente esclusivamente estrogeni da applicare sulla pelle una volta alla settimana. All’inizio e per tutta la durata del trattamento deve essere impiegata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo.
(Vedere anche Sezione 4.4) Il trattamento per il controllo della sintomatologia menopausale va iniziato con il cerotto a più basso dosaggio di Zerella, ma, se necessario, si può ricorrere a quello a dosaggio superiore.
Una volta instaurata la terapia, si userà la dose minima efficace nell’alleviare i sintomi. Si consiglia Zerella 50 per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale.
Le donne che utilizzano Zerella 100 per sintomi postmenopausali possono continuare con tale dosaggio. Nelle donne con utero intatto deve essere abbinato a Zerella un progestinico per almeno 12.
14 giorni al mese.
Tranne nei casi in cui ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, si sconsiglia di associare il progestinico nelle donne isterectomizzate. Uso continuato Il cerotto va applicato una volta alla settimana con regime continuativo, e sostituito dopo sette giorni da uno nuovo applicato in una sede diversa. Uso ciclico I cerotti possono essere utilizzati anche con regime ciclico.
Se si preferisce questa alternativa, applicare i cerotti settimanalmente per 3 settimane consecutive e far seguire un intervallo di 7 giorni, senza applicazione del cerotto, prima di iniziare un nuovo ciclo.  Come iniziare la terapia con Zerella R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 1 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC Le donne non in terapia con estrogeni o che passano da un trattamento continuo con un prodotto combinato per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le pazienti che passano da un regime di terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale continuo, devono iniziare il giorno successivo a quello di completamento del precedente regime. Le pazienti che passano da un regime di terapia ormonale sostitutiva (TOS) ciclico, devono iniziare il giorno successivo al termine della pausa di sospensione.  Perdita o mancato utilizzo di cerotti In caso di distacco del cerotto prima del termine dei sette giorni, è possibile riapplicarlo.
Se necessario, applicare un cerotto nuovo, che deve essere mantenuto in loco per il periodo rimanente a coprire i 7 giorni dell’intervallo di dosaggio. Se la paziente dimentica di sostituire il cerotto, deve provvedere al più presto.
Il cerotto successivo deve essere applicato dopo il consueto periodo di 7 giorni. Qualora l’applicazione del nuovo cerotto dovesse ritardare di alcuni giorni, può verificarsi una maggiore probabilità di emorragie da rottura e spotting.  Modalità di applicazione Dopo aver tolto la pellicola protettiva, applicare il cerotto su una area cutanea pulita e asciutta del tronco o delle natiche.
Non applicare sul seno.
La zona di applicazione deve essere cambiata di volta in volta, ad intervalli di una settimana, tra le diverse aree.
La zona scelta non deve essere unta, lesa o irritata, e si deve evitare il giro vita poiché indumenti stretti possono provocare il distacco del cerotto.
Togliere la pellicola protettiva e applicare immediatamente il cerotto nella zona scelta premendo saldamente col palmo della mano per almeno 10 secondi.
Assicurarsi di un buon contatto con la pelle, soprattutto ai margini. Il cerotto va sostituito una volta alla settimana. Se l’applicazione è corretta, è possibile fare il bagno o la doccia come di consueto.
Sono comunque sconsigliati al fine di evitare il distacco del cerotto, bagni molto caldi o saune.
Bambini L’uso nei bambini è sconsigliato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;  Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio);  Sanguinamento vaginale da cause non diagnosticate;  Iperplasia endometriale non trattata;  Tromboembolia venosa in atto o pregressa idiopatica (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);  Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, angina, infarto del miocardio);  Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i test di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali;  Porfiria;  Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita.
In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio. Visita medica/follow up Prima di iniziare il trattamento o di riprendere la terapia ormonale sostitutiva, la paziente deve essere sottoposta a un’approfondita anamnesi familiare e personale.
La visita medica R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 2 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC (comprendente la pelvi ed il seno) deve essere guidata dall’anamnesi e dagli aspetti relativi alle controindicazioni e avvertenze d’uso.
Si consigliano visite di controllo periodiche in corso di trattamento la cui frequenza e natura saranno adattate alla situazione individuale.
La donna deve essere istruita a riportare al proprio medico qualsiasi modificazione riscontrata a livello mammario.
Controlli periodici, inclusa la mammografia, devono essere effettuati secondo la pratica corrente e le caratteristiche cliniche valutate caso per caso. Condizioni che devono essere tenute sotto controllo Qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico.
Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Zerella, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare: -   Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi -   Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito) -   Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario -   Ipertensione -   Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico) -   Diabete mellito con o senza interessamento vascolare -   Colelitiasi -   Emicrania o (severa) cefalea -   Lupus eritematoso sistemico -   Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito) -   Epilessia -   Asma -   Otosclerosi Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento: Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e nelle seguenti situazioni: -   Ittero o deterioramento della funzionalità epatica -   Aumento significativo della pressione sanguigna -   Cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza -   Gravidanza Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato (vedere Sezione 4.8).
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio. Per Zerella 100 (100 µg/die) la sicurezza endometriale con l’aggiunta di progestinici non è stata studiata. Emorragie da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se l’emorragia da rottura o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio. La stimolazione estrogena senza somministrazione di progestinico può condurre ad una trasformazione pre-maligna o maligna dei focolai residui di endometriosi.
Pertanto, l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogeno-sostitutiva deve essere considerata nelle donne che sono state sottoposte ad isterectomia per endometriosi nel caso accertato di endometriosi residua. Tumore al seno Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo e altri studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 3 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere Sezione 4.8).
In tutte le TOS, l’eccesso di rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento. Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati equini (ECE) o estradiolo (E2) era maggiore in caso di aggiunta di un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato.
Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse modalità di somministrazione. Nello studio WHI, il preparato per la terapia combinata continua a base di estrogeni coniugati equini in associazione con medrossiprogesterone acetato (ECE+MPA) è stato messo in relazione con tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo. La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario. Tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Gli studi epidemiologici e uno studio controllato randomizzato hanno evidenziato un rischio 2.3 volte superiore nelle donne che usavano TOS rispetto a coloro che non ne facevano uso.
In questi ultimi soggetti, si stima che il numero di casi di TEV che si verificheranno nell’arco di 5 anni, saranno approssimativamente 3 ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e 8 ogni 1000 donne di età compresa nella fascia 60-69 anni.
Si stima che tra le donne sane che utilizzano TOS per 5 anni, il numero di ulteriori casi di TEV in un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (miglior stima = 4) ogni 1000 donne tra i 50 e i 59 anni, e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) ogni 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.
Questo evento tende a manifestarsi con maggiore probabilità nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi. Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea (BMI > 30 kg/ m2 ) e lupus eritematoso sistemico (LES).
Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Le pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV, che la terapia ormonale sostitutiva può aumentare ulteriormente.
L’anamnesi personale o familiare di fenomeni tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una eventuale predisposizione a fenomeni trombofilici.
Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o non sia stato iniziato un trattamento con anticoagulanti, l’uso di TOS è controindicato in queste pazienti.
Le donne già sottoposte a trattamento con anticoagulanti richiedono particolare attenzione nella valutazione del beneficio/rischio legato all’uso di TOS. Il rischio di tromboembolie venose può essere temporaneamente aumentato nel corso di un’immobilizzazione prolungata, nei gravi traumi e negli interventi chirurgici di rilievo.
Nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva deve essere prestata particolare attenzione alle misure profilattiche per prevenire fenomeni tromboembolici venosi dopo interventi chirurgici.
Nei casi in cui al trattamento chirurgico debba seguire un’immobilizzazione prolungata, particolarmente nella chirurgia addominale, o ortopedica agli arti inferiori, sarebbe opportuno interrompere la terapia ormonale sostitutiva 4.6 settimane prima, se possibile.
La terapia non deve essere ripresa finché la donna non abbia recuperato completamente la mobilità. Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso.
Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea). Coronaropatia R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 4 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC Gli studi controllati randomizzati non hanno dimostrato eventuali benefici a livello cardiovascolare derivanti da terapia continua combinata con estrogeni coniugati equini (ECE) e medrossiprogesterone acetato (MPA).
Due studi clinici su vasta scala (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato il possibile aumento del rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo, e nessun beneficio generale.
Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare.
Pertanto, non è certo che i suddetti risultati siano applicabili anche ad altri prodotti per TOS. Ictus Uno studio clinico randomizzato su vasta scala (WHI) ha mostrato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia continua combinata con estrogeni coniugati e MPA.
Nelle donne che non fanno uso di TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si verificano nell’arco di 5 anni, sia approssimativamente di 3 casi ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e di 11 casi ogni 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni.
Si calcola che nelle donne che assumono estrogeni coniugati equini (ECE) e MPA per 5 anni, il numero di ulteriori casi si collochi tra 0 e 3 (miglior stima = 1) ogni 1000 pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) ogni 1000 pazienti comprese nella fascia di età 60-69 anni.
Non è noto se tale rischio aumentato interessi anche gli altri prodotti per TOS. Tumore ovarico In alcuni studi epidemiologici l’assunzione a lungo termine (almeno 5.10 anni) di prodotti per TOS con soli estrogeni da parte di donne sottoposte a isterectomia è stato associato a un aumento del rischio di tumore ovarico.
Non è certo se l’utilizzo a lungo termine di TOS combinata comporti un rischio diverso da quello legato ai prodotti con soli estrogeni. Altre condizioni Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico.
Pazienti con insufficienza renale in fase terminale devono essere tenute sotto stretto controllo medico poiché è probabile che il livello dei principi attivi di Zerella in circolo aumenti. Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, durante il trattamento con estrogeni, in donne affette da questa condizione sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico).
L’uptake della resina di T3 è diminuito, riflettendo l’elevata TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate.
Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG), la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo.
Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate.
Altre proteine del plasma possono essere aumentare (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Occasionalmente può manifestarsi cloasma, specialmente in donne con un’anamnesi di chloasma gravidarum.
Le donne con tendenza al cloasma devono ridurre al minimo l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con terapia ormonale sostitutiva. Non esistono prove conclusive relative al miglioramento della funzione cognitiva.
Lo studio WHI ha fornito alcune prove dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di ECE e MPA dopo i 65 anni.
Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne più giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 5 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico gli enzimi citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (per esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e anti-infettivi (per esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.
I preparati a base di erbe come l’Hypericum Perforatum possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
Con l’applicazione transdermica si evita l’effetto primo passaggio nel fegato, pertanto è possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano influenzati dagli induttori enzimatici meno degli estrogeni orali. Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

 Gravidanza L’uso di Zerella 50 e Zerella 100 non è indicato durante la gravidanza.
Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con Zerella 50 e Zerella 100, questo deve essere immediatamente interrotto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora relativi ad accidentale esposizione di donne in gravidanza agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o tossico per il feto.  Allattamento L’uso di Zerella non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non noti.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante  i  primi  mesi  di  trattamento  possono  verificarsi  emorragie  intermestruali,  spotting, tensione   o   ingrossamento   mammario.   Questi   eventi   sono   generalmente   transitori   e scompaiono di norma dopo i primi cicli di trattamento.La  seguente  tabella  (riporta  le  reazioni  avverse  riscontrate  in  studi  clinici  ed  anche  quelle rilevate dopo la commercializzazione.
Reazioni avverse sono state osservate in 3 studi clinicidi  fase  III  (n=  611  donne  a  rischio)  ed  incluse  nella  tabella  se         considerate  come possibilmente  correlati  al  trattamento  con  50g/die  di  estradiolo  o  100g/die  di  estradiolo rispettivamente, mediante somministrazione transdermica.L’insorgenza di reazioni avverse al farmaco è attesa nel complesso nel 76% delle pazienti.Le  reazioni  avverse  verificatesi  in  >10%  delle  pazienti  nel  corso  degli  studi  clinici  si  sono rivelate reazioni legate al punto di applicazione o dolore al petto. 

Organo/sistema	Eventi avversi riportati in studi clinici		Eventi avversi rilevati dopo la commercializzazione
	Comuni(≥ 1/100, < 1/10)	Non comuni(≥ 1/1000, < 1/100)
GENERALE	Dolore	Stanchezza, esiti di laboratorio anomali1, astenia1, febbre1, sindrome influenzale1, malessere1	---
SISTEMA CARDIOVASCOLARE	---	Emicrania, palpitazioni, flebite superficiale1, ipertensione1	---
APPARATO DIGERENTE	Flatulenza, nausea	Aumento dell’appetito, costipazione, dispepsia1, diarrea1, disturbi rettali1	Dolore addominale,meteorismo(distensione addominale), ittero colestatico
DISTURBI METABOLICI E	Edema, aumento	Ipercolesterolemia1	---

   R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA         6ZERELLA 50/ZERELLA 100     SmPC 

SISTEMA NUTRIZIONALE	ponderale
SISTEMA CIRCOLATORIO E LINFATICO	---	Porpora1	---
APPARATO MUSCOLO- SCHELETTRICO	---	Disturbi alle articolazioni, crampi muscolari	---
APPARATO RESPIRATORIO	---	Dispnea1, rinite1	---
SISTEMA NERVOSO	Depressione, confusione, nervosismo, letargia, cefalea, aumento della sudorazione, vampate	Ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, riduzione della capacità di concentrarsi, parestesia, alterazione della libido,euforia1, tremore1, agitazione1
CUTE E DISTRETTI CORRELATI	Prurito, rash cutaneo	Acne, alopecia, pelle secca, neoplasia benigno al seno, ingrossamento delle mammelle, tensione al seno, problemi alleunghie1, noduli cutanei1, irsutismo1	Dermatite da contatto, eczema, dolore al seno.
SISTEMA UROGENITALE	Disturbi mestruali, secrezioni vaginali, disturbi a carico di vulva/vagina	Aumento della frequenza/urgenza di urinare, neoplasia benigna dell’endometrio, iperplasia dell’endometrio,incontinenza urinaria1, cistite1, scolorimentodelle urine1, ematuria1, disturbi a caricodell’utero1	Fibroidi uterini(Leiomioma)
SENSI	---	Anomalie visive1, secchezza oculare1	---

 1  sono stati osservati in casi singoli.
Data la popolazione di studio ridotta (n= 611), non è possibile determinare sulla base di tali risultati se si tratta di eventi non comuni o rari. Carcinoma mammarioSulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato  verso  placebo,  il  Women’s  Health  Initiative  (WHI),  il  rischio  complessivo  di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una TOS.Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR)ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95%IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95%IC 1,21 – 1,40).Per  la  TOS  a  base  di  associazioni  estro-progestiniche,  diversi  studi  epidemiologici  hanno evidenziato  un  rischio  complessivo  di  carcinoma  mammario  più  elevato  rispetto  a  TOS  a base di soli estrogeni.Il MWS indica che, rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 – 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR =1,30; 95%IC: 1,21 – 1,40) o tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 – 1,68).Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni diTOS estro-progestinica combinata (ECE + MPA) in tutte le pazienti rispetto al placebo.  R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA         7ZERELLA 50/ZERELLA 100     SmPC I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito:In  base  all’incidenza  media  nota  di  carcinoma  mammario  nei  paesi  sviluppati,  il  MWS  ha stimato che:   Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.   Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in più sarà:   Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni        Tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo        Tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo   Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazioni estro-progestiniche        Tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo        Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo Secondo le stime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i79  anni,  8  ulteriori  casi  di  carcinoma  mammario  invasivo  sarebbero  riconducibili  a  TOS  a base di associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA) per 10-000 anni/donna.In base ai calcoli effettuati sui dati emersi dallo studio si stima che:   per 1000 donne del gruppo placebo        saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in5 anni   per   1000   donne   che   sono   state   sottoposte   a   TOS   con   associazioni   estro- progestiniche (ECE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà:        tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzoIl  numero  di  ulteriori  casi  di  carcinoma  mammario  in  donne  che  fanno  uso  di  terapiaormonale    sostitutiva    è    molto    simile    per    le    donne    che    iniziano    il    trattamentoindipendentemente dall’età in cui iniziano (tra i 45 e i 65 anni).
(Vedere sezione 4-4)Carcinoma dell’endometrioNelle   donne   non   isterectomizzate   il   rischio   di   iperplasia   endometriale   e   carcinoma dell’endometrio  aumenta  con  l’aumentare  della  durata  della  terapia  con  estrogeni  non bilanciati.
Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell’endometrio è, per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50e i 65 anni di età.
In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento riportato del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non contrastati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso.
L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.-        Altre   reazioni         avverse sono    state   riportate        in       associazione    al       trattamento estrogeno/progestinico:-        neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, ad esempio tumore endometriale;-        tromboembolia venosa, vale a dire trombosi venosa profonda agli arti inferiori o in zona pelvica e embolia polmonare, è più frequente tra le utilizzatrici della TOS che in quelle che non la utilizzano.
Per ulteriori informazioni vedere le sezioni “4-3 Controindicazioni” e“4-4  Avvertenze speciali  e opportune precauzioni d’impiego”-        infarto miocardico e ictus (vedere anche la sezione 4-4)-        malattia della colecisti-        disturbi  cutanei  e  subcutanei:  cloasma,  eritema  multiforme,  eritema  nodoso  porpora vascolare-        Probabile demenza (Vedere sezione 4-4)  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Con questo metodo di somministrazione il sovradosaggio è improbabile.
In alcune donne possono insorgere nausea, vomito ed emorragia da sospensione.
Non esiste antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico.
Il cerotto deve essere rimosso. R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 8 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Zerella contiene il 17-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano.
Compensa la perdita della produzione di estrogeno nella menopausa, e allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia. -   Riduzione dei sintomi da carenza estrogena -   La riduzione dei sintomi della menopausa si ottiene dopo le prime settimane di trattamento. -   Prevenzione dell’osteoporosi. -   La carenza estrogenica in menopausa è associata con un aumento del turnover osseo e una perdita di massa ossea.
L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. -   Tuttavia, come emerge dagli studi clinici, in termini di prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale Zerella 100 non presenta un’efficacia significativamente superiore a quella di Zerella 50.
La protezione sembra essere efficace finchè il trattamento è continuato. -   Dopo la sospensione della TOS la perdita della massa ossea è simile a quella di pazienti non trattate. -   I risultati del WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’attuale uso di TOS, da sola o in combinazione con un progestinico – prescritta a pazienti prevalentemente sane – riduce i rischi di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche.
La TOS può inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le evidenze di questa ipotesi sono limitate.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

AssorbimentoDopo  applicazione  cutanea  di  Zerella,  l’estradiolo  viene  rilasciato  in  continuo  e  assorbito dalla  pelle  intatta  assicurando  livelli  circolanti  di  estradiolo  costanti  per  un  periodo  di trattamento di 7 giorni, come indicato nella Figura 1- La disponibilità sistemica di estradiolo dopo          somministrazione       transdermica   è        circa         20      volte   superiore       a        quella  dopo somministrazione  orale.  Tale  differenza  è  dovuta  all’assenza  di  metabolismo  di  primo passaggio nella somministrazione dell’estradiolo per via transdermica.
I principali parametri farmacocinetici dell’estradiolo sono riassunti nella tabella qui di seguito riportata: 

Sistema       di somministrazione transdermica	Rilascio giornaliero, mg/die	Punto  di applicazione	AUC(0-tlast) ngxh/mL         / nmolxh/L	Cmax pg/mL         / pmol/L	Cavg pg/mL   / pmol/L	tmax h	Cmin pg/mL         / pmol/L
Zerella® 50	0.050	Addome	5-44  /20	55     /202	35     /129	26	30     /110
Zerella® 100	0.100	Addome	11-5   /42	110     /404	70     /257	31	56     /206

 Figura 1: Concentrazioni sieriche medie basali non corrette di 17 -estradiolo rispetto al tempo trascorsodopo l’applicazione di Zerella50 e Zerella100. R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA         9ZERELLA 50/ZERELLA 100     SmPC140 120
 Concentrazione (pg E2/ml)
  Climara 100Climara 50  100 80 60  40 20  00        24      48      72      96      120     144     168     192Tempo dopo l’applicazione (h) DistribuzioneLa  distribuzione  di  estrogeni  esogeni  è  simile  a  quella  degli  estrogeni  endogeni.  Il  volume apparente  di  distribuzione  dell’estradiolo  dopo  singola  somministrazione  endovenosa  è  di circa  1  L/kg.  Gli  estrogeni  circolano  nel  sangue  legati  in  gran  parte  alle  proteine  sieriche.
Circa  il  61%  dell’estradiolo  è  legato  in  modo  aspecifico  all’albumina  sierica  mentre  circa  il37% è legato in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
MetabolismoDopo   somministrazione       transdermica,  la       biotrasformazione      dell'estradiolo porta   a concentrazioni  di  estrone  e  dei  rispettivi  coniugati  entro  i  valori  che  si  possono  osservare durante la prima fase follicolare della vita fertile, indicati da un rapporto estradiolo/estrone di circa 1- Vengono evitati valori di estrone superiori a quelli fisiologici conseguenti a un intenso metabilismo di "primo passaggio" epatico, come accade durante la terapia sostitutiva orale a base di estradiolo, che si riflettono in un rapporto estradiolo/estrone molto basso, che può arrivare a 0,1-La biotrasformazione della somministrazione transdermica di estradiolo è la stessa di quella dell’ormone  endogeno:  l’estradiolo  è  principalmente  metabolizzato  nel  fegato,  ma  anche extraepaticamente, ossia nell'intestino, nei reni, nella muscolatura scheletrica e negli organi bersaglio.
 Questi  processi  metabolici  consistono  nella  formazione  di  estrone,  estriolo, catecolestrogeni,   solfato-   e   glucurono-coniugati   di   queste   sostanze,   che   sono   menoestrogeniche o addirittura senza attività estrogeniche.EscrezioneLa clearance sierica totale di estradiolo in seguito a singola somministrazione endovenosa mostra un’ampia variabilità nell’intervallo di 10-30 ml/min/kg.
L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono  escreti  con  la  bile  e  sottoposti  alla  cosiddetta  circolazione  enteroepatica.  Infine, l’estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti soprattutto come solfati e glucuronidi nelle urine.
Condizioni di steady-stateDopo  più  applicazioni  settimanali  successive  non  è  stato  riscontrato  alcun  accumulo  di estradiolo o di estrone.
Di conseguenza, i livelli sierici di steady-state di estradiolo ed estrone corrispondono a quelli osservati dopo singola somministrazione.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi sulla irritazione cutanea primaria, l'applicazione dei cerotti Zerella ha provocato una leggera irritazione dovuta al trauma meccanico della rimozione.
I cerotti Zerella non hanno evidenziato proprietà di sensibilizzazione cutanea. R&QS/07 giugno 2006/versione autorizzata AIFA 10 ZERELLA 50/ZERELLA 100 SmPC I componenti della matrice adesiva dei cerotti Zerella (monomero e polimero) sono stati ampiamente studiati e, se utilizzati a dosi molte volte superiori rispetto a quelle impiegate nell'uomo, presentano un basso rischio.
Gli altri componenti della matrice adesiva sono ritenuti generalmente sicuri in quanto impiegati negli alimenti o considerati accettabili come componenti inattivi per prodotti ad uso topico transdermico. Lo strato adesivo e la matrice dei cerotti Zerella sono stati controllati con metodi analitici biologici e sono stati considerati compatibili coi sistemi biologici. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Copolimero in isooctil acrilato/acrilamide/vinil acetato, etile oleato, isopropil miristato, gliceril monolaurato, aderente ad una pellicola protettiva in poliestere e protetto posteriormente da un film in polietilene.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna nota al momento.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare all’interno della busta protettiva.
Applicare il cerotto immediatamente dopo la sua rimozione dalla busta protettiva.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Busta protettiva contenente un cerotto con superficie di 12,5 cm2 o un cerotto con superficie di 25 cm2.
I cerotti si compongono di due strati.
Questi sono, partendo dal lato visibile e procedendo verso il lato a contatto con la pelle: una pellicola traslucida in polietilene, un serbatoio contenente estradiolo in una matrice adesiva di acrilato.
Una pellicola protettiva di poliestere è attaccata alla superficie adesiva, da togliere prima dell'uso. Ogni cerotto è sigillato in una busta in multilaminato (film in poliestere/alluminio/Barex 210) contenente un essiccante.
Confezioni: ZERELLA 50: Scatola contenente 4 sistemi transdermici ZERELLA 50: Scatola contenente 12 sistemi transdermici ZERELLA 100: Scatola contenente 4 sistemi transdermici ZERELLA 100: Scatola contenente 12 sistemi transdermici

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Utilizzare il cerotto conformemente alle istruzioni indicate in ‘Posologia e modo di somministrazione (Sezione 4.2)’. Conservare i farmaci in modo corretto e tenerli fuori dalla portata dei bambini.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

THERAMEX S.p.A.
- Via E.
Schering 21 - 20090 Segrate (MI).

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ZERELLA 50 Scatola contenente 4 sistemi transdermici: AIC 034773010/M Scatola contenente 12 sistemi transdermici: AIC 034773022/M ZERELLA 100 Scatola contenente 4 sistemi transdermici: AIC 034773034/M Scatola contenente 12 sistemi transdermici: AIC 034773046/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26 settembre 1996/11 luglio 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

R

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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