ZEVALIN
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zevalin 1,6 mg/ml, kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione.
 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ibritumomab tiuxetano* 1,6 mg per ml Ciascun flaconcino contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano. * prodotto con tecniche di ingegneria genetica a partire da una linea cellulare di ovario di Criceto Cinese (CHO), coniugato con l’agente chelante MX-DTPA Zevalin è fornito sotto forma di kit per radiomarcare l’ibritumomab tiuxetano con ittrio-90. La formulazione finale dopo la radiomarcatura contiene 2,08 mg di ibritumomab tiuxetano in un volume totale di 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione.
Soluzione limpida e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non- Hodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ ricaduti o refrattari a rituximab.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere manipolato e somministrato solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative, e abilitato all’uso e alla manipolazione di radionuclidi in un contesto clinico.
La sua preparazione, l’uso, il trasferimento, l’immagazzinamento, e lo smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni da parte delle autorità ufficiali locali di competenza.
Le infusioni devono essere eseguite sotto la stretta supervisione di un medico esperto e con pronta disponibilità di misure per la rianimazione (per le precauzioni per i radiofarmaci vedere anche i paragrafi 4.4, 6.6 e 12).
Zevalin deve essere usato dopo un pre-trattamento con rituximab. Per istruzioni dettagliate sull’uso del rituximab consultare le Informazioni sul Prodotto. La soluzione preparata per infusione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta della durata di 10 minuti.
Non somministrare per bolo endovenoso. La soluzione di Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere preparata secondo il paragrafo 12.
Per le istruzioni sullo smaltimento, vedere il paragrafo 6.6.
Prima della somministrazione è necessario controllare la percentuale di radioincorporazione di Zevalin radiomarcato con [90Y], secondo le modalità descritte nel paragrafo 12.
La preparazione non deve essere somministrata se la purezza radiochimica media è inferiore al 95 %. La dose di radiazioni raccomandata è: -   nei pazienti che presentano 150.000 o più piastrine per mm3: 15 MBq di Zevalin radiomarcato con [90Y], per kg di peso corporeo fino ad un massimo di 1200 MBq. -   nei pazienti che presentano meno di 150.000 ma più di 100.000 piastrine per mm3: 11 MBq di Zevalin radiomarcato con [90Y], per kg di peso corporeo fino ad un massimo di 1200 MBq. Zevalin radiomarcato con [90Y] può essere infuso direttamente interrompendo il flusso dalla sacca per infusione e.v.
e infondendo direttamente nell’accesso venoso.
Un filtro di 0,2 o 0,22 micron a basso legame proteico deve essere inserito tra il paziente e l’area di infusione.
Lavare il catetere con almeno 10 ml di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) dopo l’infusione di Zevalin radiomarcato con [90Y]. Il trattamento consiste in due somministrazioni endovenose di rituximab e di una somministrazione endovenosa di Zevalin radiomarcato con [90Y] nel seguente ordine: 1° giorno: una infusione endovenosa di rituximab. Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m2 di rituximab. 7°, 8° o 9° giorno: una infusione endovenosa di rituximab poco prima della somministrazione di Zevalin radiomarcato con [90Y]. Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m2 di rituximab. Infusione di Zevalin radiomarcato con [90Y]: infusione e.v.
di 10 minuti di Zevalin radiomarcato con [90Y] fino ad una dose massima di 1200 MBq.
Se la media della purezza radiochimica dovesse risultare inferiore al 95 %, il farmaco non deve essere somministrato. Ritrattamento Non sono disponibili dati sul ritrattamento dei pazienti con Zevalin radiomarcato con [90Y]. Bambini: Non c’è esperienza sull’uso di Zevalin radiomarcato con [90Y] nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-   Ipersensibilità verso l’ibritumomab tiuxetano, l’ittrio cloruro, il rituximab, altre proteine murine o verso uno qualsiasi dei componenti del prodotto. -   Durante la gravidanza e l’allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Poiché il regime terapeutico di Zevalin include l’uso di rituximab, vedere anche le informazioni di questo farmaco. I prodotti radiofarmaceutici devono essere manipolati e somministrati solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative e abilitato all’uso e alla manipolazione di radionuclidi.
Questo radiofarmaco deve essere ricevuto, usato e somministrato soltanto da persone autorizzate in locali idonei.
La ricezione, l’immagazzinamento, l’uso, il trasferimento e lo smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni da parte delle autorità locali ufficiali preposte.
I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia la sicurezza relativa alle radiazioni, sia i requisiti di qualità dei farmaci.
E’ necessario adottare appropriate misure che garantiscano l’asetticità, in conformità con le Norme di Buona Fabbricazione per i prodotti farmaceutici. Nella maggior parte dei pazienti la somministrazione di Zevalin causa grave e prolungata citopenia, normalmente reversibile. In uno studio clinico in cui Zevalin è stato somministrato come consolidamento dopo una precedente chemioterapia di prima linea, è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia gravi e prolungate in pazienti che avevano ricevuto Zevalin entro 4 mesi da una chemioterapia combinata di fludarabina con mitoxantrone e/o ciclofosfamide, rispetto a pazienti sottoposti ad altra chemioterapia.
Il rischio di tossicità ematologica può pertanto essere superiore qualora Zevalin venga somministrato poco tempo (<4 mesi) dopo il regime terapeutico contenente fludarabina. Zevalin radiomarcato con [90Y] non deve essere somministrato ai pazienti che siano a rischio di sviluppare tossicità ematologiche pericolose per la loro vita. Zevalin non deve essere somministrato nei casi di seguito riportati poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in queste categorie di pazienti: -   pazienti nei quali più del 25% del midollo osseo sia infiltrato dalle cellule del linfoma, -   pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia con irradiazione su oltre il 25 % del midollo osseo attivo, -   pazienti che presentano conte piastriniche <100.000/mm3 o di neutrofili <1.500/mm3, -   pazienti sottoposti precedentemente a trapianto di midollo osseo o infusione di cellule staminali, -   bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni. Particolare cautela è raccomandata per il rischio di deplezione midollare. I pazienti che hanno ricevuto anticorpi murini prima del trattamento con Zevalin devono essere valutati per la possibile presenza di anticorpi umani antimurini (HAMA).
I pazienti che abbiano sviluppato tali anticorpi possono presentare reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con Zevalin o con altre proteine di origine murina. Durante o in seguito all’infusione di rituximab possono verificarsi gravi reazioni alla somministrazione, che possono essere associate a dolore toracico, shock cardiogenico, infarto del miocardio, edema polmonare, fibrillazione ventricolare, apnea, broncospasmo, dispnea, ipossia, edema angioneurotico, vampate di calore, ipotensione, ARDS ed infiltrazione polmonare.
Reazioni associate all’infusione dovute a Zevalin sono meno comuni e meno severe. Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità di altro tipo in seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti.
Nell’eventualità di una reazione allergica durante la somministrazione di rituximab e Zevalin radiomarcato, devono essere prontamente disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi. Dopo il trattamento con Zevalin, i pazienti devono essere testati per gli anticorpi umani antimurini (HAMA) prima di qualsiasi ulteriore trattamento con proteine di origine murina. Raramente sono state segnalate severe reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson ad esito fatale, associate al regime terapeutico con Zevalin, che comprende sia rituximab che Zevalin radiomarcato.
La comparsa delle reazioni variava da giorni a mesi.
I pazienti che mostrano una reazione mucocutanea non devono ricevere nessun ulteriore componente della terapia a base di Zavalin. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali circa gli effetti sulla fertilità e la funzione riproduttiva.
Per la natura del composto, le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zevalin e per i 12 mesi successivi. Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con alcun vaccino, in particolare quelli virali vivi, dopo la terapia con Zevalin.
Non è stata studiata nemmeno la capacità di generare una risposta immunitaria umorale primaria o secondaria verso alcun vaccino. Durante l’iniezione di Zevalin è necessario uno stretto monitoraggio riguardo ad un eventuale stravaso, al fine di evitare danni tissutali da radiazioni.
In presenza di segni o sintomi di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e continuare in un’altra vena.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non ci sono interazioni conosciute con altri medicinali.
Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con ibritumomab tiuxetano.
Poiché è noto che le IgG passano la barriera placentare, e a causa dell’uso concomitante di radiazioni, Zevalin non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Prima dell’inizio del trattamento nelle donne, è necessario escludere una gravidanza.
Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con Zevalin e per i 12 mesi successivi. Quando si rende necessario somministrare Zevalin a donne in età fertile, è necessario informarsi preventivamente circa un’eventuale gravidanza.
Qualsiasi donna che abbia saltato una mestruazione deve essere considerata come gravida fino a prova contraria e quindi è necessario prendere in considerazione terapie alternative che non comprendano radiazioni ionizzanti. Non è noto se l’ibritumomab tiuxetano è escreto nel latte materno umano.
Poiché le IgG umane vengono escrete con il latte e poiché non è noto il potenziale di assorbimento e di immunosoppressione nel neonato, le donne devono interrompere l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Zevalin potrebbe influire sulla capacità di guidare e usare macchinari poiché le vertigini rappresentano un effetto indesiderato comune.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La dose di radiazioni derivante dall’esposizione terapeutica può provocare tumori secondari e losviluppo di difetti ereditari.
Quindi è necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia. E’ possibile che la maggior parte dei pazienti presenti reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito (molto comuni ³ 1/10, comuni da ³1/100 a<1/10, non comuni da ³1/1000 a <1/100, rare: da ³1/10000 a <1/1000; molto rare: <1/10000) si basasu dati ottenuti dagli studi clinici.
Le reazioni avverse derivanti dall'esperienza post-marketing sono descritte separatamente.
Le reazioni avverse sono quelle almeno possibilmente legate al regime terapeutico con Zevalin, che comprende sia rituximab che Zevalin radiomarcato. Reazioni anafilattiche e di ipersensibilitàSono state segnalate reazioni anafilattiche e di ipersensibilità di altro tipo in seguito alla somministrazione endovenosa di proteine in meno dell’1% dei pazienti.
Tuttavia, devono essereprontamente disponibili medicinali, quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, nell’eventualità di una reazione allergica durante la somministrazione di Zevalin. Reazioni avverse a carico del sangueLa tossicità ematologica è stata osservata molto comunemente negli studi clinici, e rappresenta il fattore dose-limitante.
Il tempo mediano per raggiungere il nadir delle piastrine e dei granulociti è risultato di circa 60 giorni dopo l’inizio del trattamento.
E’ stata riportata trombocitopenia di grado3 o 4 con tempi mediani di recupero di 13 e 21 giorni, e di neutropenia di grado 3 o 4 con tempi mediani di recupero di 8 e 14 giorni. InfezioniDurante le prime 13 settimane dopo l’inizio del trattamento, i pazienti hanno sviluppato molto spesso infezioni.
Comunemente sono state riportate infezioni di grado 3 e 4- Le infezioni si sono verificate generalmente durante il follow-up: quelle di grado 3 erano comuni mentre quelle di grado 4 erano non comuni. Tumori secondariMielodisplasia/leucemia mieloide acuta (LMA) sono state riscontrate in 5 dei 211 pazienti trattati con Zevalin.
Poiché tutti i pazienti erano stati pretrattati con agenti alchilanti (e il rischio di sviluppare mielodisplasia o leucemia dopo terapia con agenti alchilanti è ben noto), i dati disponibili ad oggi non sono sufficienti ad indicare se Zevalin contribuisca all’aumento del rischio di svilupparemielodisplasia. Incidenza delle reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organiLa tabella che segue riporta le reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi: Complessivamente, le infezioni, indipendentemente dall’eziologia, sono state un evento molto comunema sono riportate nella tabella in base al termine specifico. 

Classificazione persistemi e organi	Molto comuni (≥1/10)	Comuni (da ³1/100 a<1/10)	Non comuni (da ³1/1-000 a<1/100)	Rare (da ³1/10-000 a<1/1-000)
Infezioni edinfestazioni		Infezioni*,Sepsi*, Polmonite*, Infezioni delle vie urinarie,Moniliasi orale
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore tumorale,Sindrome mielodisplastica / Leucemia mieloide acuta*		Meningioma
Patologie delsistema emolinfopoietico	Trombocitopenia,Leucocitopenia, Neutropenia, Anemia*	Neutropenia febbrile,Pancitopenia, Linfocitopenia
Disturbi del sistemaimmunitario		Reazione diipersensibilità
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Ansia,Insonnia
Patologie delsistema nervoso		Capogiro,Cefalea
Patologie cardiache			Tachicardia
Patologie vascolari		Emorragia contrombocitopenia*		Emorragiaintracranica con trombocitopenia*
Patologierespiratorie,		Tosse,Rinite

 

Classificazione persistemi e organi	Molto comuni (≥1/10)	Comuni (da ³1/100 a<1/10)	Non comuni (da ³1/1-000 a<1/100)	Rare (da ³1/10-000 a<1/1-000)
toraciche emediastiniche
Patologiegastrointestinali	Nausea	Vomito,Dolore addominale, Diarrea,Dispepsia, Irritazione alla gola, Costipazione
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo		Rash,Prurito
Patologie delsistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo		Artralgia,Mialgia,Dolore alla schiena, Dolore al collo
Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia,Piressia, Rigidità	Dolore,Sintomi simil- influenzali, Malessere,Edema periferico, Aumentata sudorazione
* É stato osservato un esito fatale in trial clinici o nell'esperienza post-marketing

 L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché ilsuo sinonimo e le condizioni correlate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità.La progressione della malattia rappresenta la naturale evoluzione della malattia sottostante.
Esperienza post-marketing: Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dopo la commercializzazione raramente sono state segnalate reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson ad esito fatale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sono stati segnalati casi isolati di stravaso con conseguenti reazioni nella sede di infusione, come dermatite, desquamazione e ulcerazione. Segnalazioni isolate mostrano che le radiazioni associate a Zevalin possono causare danni ai tessuti circostanti i linfomi e complicazioni dovute all’aumento di volume dei linfomi. Poiché il regime terapeutico di Zevalin include l’uso di rituximab, vedere anche le informazioni di questo farmaco.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel corso degli studi clinici si è osservato sovradosaggio con l’impiego di Zevalin radiomarcato con [9OY] pari a 19,2 MBq/kg.
E’ stata osservata la prevista tossicità ematologica, anche di grado 3 o 4.
Tuttavia, i pazienti guariscono da questi sintomi ed il sovradosaggio non risulta associato ad esiti seri o fatali. Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio con Zevalin radiomarcato con [9OY].
Il trattamento consiste nella sospensione di Zevalin ed in una terapia di supporto, che può includere i fattori di crescita.
Se disponibili è opportuno somministrare le cellule staminali autologhe come trattamento di supporto per contrastare la tossicità ematologica. In caso di somministrazione accidentale del radioisotopo precursore puro ittrio-9O, consultare le informazioni sul prodotto ittrio-9O.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Vari radiofarmaceutici terapeutici Codice ATC: V1OXXO2 Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. L’ibritumomab tiuxetano è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa ricombinante murino specifico per l’antigene CD2O delle cellule B.
L’ibritumomab tiuxetano si lega all’antigene CD2O che si trova sulla superficie dei linfociti B maligni e normali.
Durante la maturazione delle cellule B, il CD2O si esprime per la prima volta nello stadio intermedio di sviluppo del linfoblasto B (cellula pre-B), e si perde durante lo stadio finale della maturazione a plasmacellule.
Esso non viene liberato dalla superficie della cellula e non internalizza dopo legame con l’anticorpo.
L’anticorpo coniugato possiede un’apparente costante di affinità per l’antigene CD2O corrispondente a circa 17 nM.
Il tipo di legame è molto specifico senza alcuna reattività crociata con altri leucociti o con altri tipi di tessuto umano. Zevalin radiomarcato con [9OY] si lega in modo specifico alle cellule B, incluse le cellule maligne che esprimono il CD2O.
L’isotopo ittrio-9O è un puro emittente con una penetrazione media della radiazione nei tessuti di circa 5 mm.
Da questo deriva la sua capacità di distruggere sia le cellule bersaglio sia quelle vicine. Il pre-trattamento con rituximab è necessario per eliminare le cellule B circolanti, consentendo così a Zevalin di portare in modo più specifico la radiazione a livello del linfoma.
Il rituximab è somministrato ad una dose inferiore rispetto a quella approvata per il suo uso in monoterapia. Il trattamento con Zevalin radiomarcato con [9OY] provoca anche la deplezione delle cellule B CD2O+ normali.
Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che si tratta di un effetto temporaneo; il recupero delle cellule B normali iniziava entro 6 mesi e la mediana delle conte delle cellule B ritornava in un intervallo di normalità entro 9 mesi dal trattamento. La sicurezza e l'efficacia terapeutica del trattamento con Zevalin è stata valutata nell’ambito di 2 studi clinici multicentrici su un totale di 197 pazienti arruolati.
Il trattamento con Zevalin consiste di un ciclo singolo somministrato in 2 giorni di terapia (vedi paragrafo 4.2).
È stata inoltre valutata l’efficacia e la tossicità del trattamento utilizzando una dose ridotta di Zevalin radiomarcato con [9OY] nell’ambito di un terzo studio clinico nel quale sono stati arruolati un totale di 3O pazienti con moderata trombocitopenia (conte piastriniche comprese tra 1OO.OOO e 149.OOO/mm3). Il primo studio consisteva in un solo braccio ed è stato condotto su 54 pazienti affetti da linfoma follicolare, refrattari o recidivati dopo rituximab.
Sono stati considerati come refrattari i pazienti che non avevano raggiunto una risposta completa o parziale dopo preventivo trattamento con rituximab, o quelli per i quali il tempo di progressione di malattia (TTP) era risultato inferiore a sei mesi. L'obiettivo primario di efficacia dello studio era la percentuale di risposta globale (ORR) valutata secondo i criteri dell'International Workshop Response Criteria (IWRC).
Gli obiettivi secondari di efficacia includevano invece il tempo alla progressione di malattia (TTP) e la durata della risposta (DR).
In un secondo tipo di analisi, che prevedeva il confronto della risposta obiettiva dopo Zevalin rispetto alla precedente terapia con rituximab, la mediana della durata della risposta dopo il trattamento con Zevalin, è risultata di 6 mesi vs 4 mesi per il rituximab.
La tabella 1 riassume i dati di efficacia di questo studio. Il secondo studio era multicentrico, controllato e randomizzato e prevedeva il confronto tra la terapia con Zevalin e quella con rituximab.
Lo studio è stato condotto su 143 pazienti ricaduti o refrattari affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato: 73 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Zevalin, mentre gli altri 7O pazienti hanno ricevuto 4 infusioni endovenose settimanali di 375 mg/m2 di rituximab.
L'obiettivo primario di efficacia di questo studio era la valutazione della percentuale di risposta globale (ORR) secondo i criteri dell'IWRC (vedi tabella 1): l’indice di risposta globale è risultato significativamente più alto nei pazienti trattati con Zevalin (8O% vs 56%, p= O,OO2); gli obiettivi secondari dello studio, durata della risposta e tempo alla progressione, non sono risultati significativamente differenti nei due bracci di trattamento. Tabella 1.
Riassunto dei dati di efficacia1 ´ 1IWRC: criteri di risposta secondo l'International Workshop Response Criteria. 2CRu: risposta completa indeterminata. 3 Valutata nell’ambito del periodo di osservazione. 4Durata della risposta: intervallo dall'insorgenza della risposta alla progressione di malattia. 5“+” indica la permanenza dello stato di remissione. 6Tempo alla progressione: intervallo dalla prima infusione alla progressione di malattia. Il terzo studio era a singolo braccio ed è stato condotto su 3O pazienti ricaduti o refrattari, affetti da linfoma non-Hodgkin, di basso grado, follicolare o trasformato con moderata trombocitopenia (conta piastrinica compresa tra 1OO.OOO-149.OOO/mm3).
Erano stati comunque esclusi da questo studio i pazienti con infiltrazione midollare del linfoma ≥ 25% e/o con ridotta riserva midollare.
Sono stati considerati come “pazienti con ridotta riserva midollare” quelli con le seguenti caratteristiche: una precedente terapia mieloablativa seguita da infusione di cellule staminali; una precedente radioterapia su oltre il 25% del midollo osseo attivo; pazienti con conta piastrinica < 1OO.OOO/mm3, o con un numero di neutrofili < 1.5OO/mm3.
In questo studio, è stato utilizzato uno schema posologico modificato, cioè una dose di Zevalin radiomarcato con [9OY] con attività più bassa per peso corporeo (11 MBq/kg).
Sono state osservate risposte cliniche obiettive durature (67% ORR; intervallo di confidenza 95%: 48.85%), una mediana della durata della risposta pari a 11,8 mesi (intervallo 4.
17 mesi), e una maggiore incidenza di tossicità ematologica (vedi paragrafo 4.8) rispetto ai primi due studi citati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In pazienti sottoposti a infusioni di 25O mg/m2 di rituximab seguite da infusioni di 15 MBq/kg di Zevalin radiomarcato con [9OY], la mediana della emivita serica di Zevalin radiomarcato con [9OY] è risultata pari a 28 h. Dal momento che l'ittrio-9O forma un complesso stabile con l’ibritumomab tiuxetano, la biodistribuzione del radiomarcato è comparabile a quella dell'anticorpo.
L'irradiazione dovuta alle particelle beta emesse dall'ittrio-9O penetra di 5 mm il tessuto intorno al radioisotopo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole e ripetute. Le stime della dose di radiazioni assorbita nell'uomo, derivate da studi di biodistribuzione condotti in topi con ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [9OY] o [111In] predicono una radiazione accettabile sui tessuti umani normali con livelli limitati di irradiazione allo scheletro e al midollo osseo.
Il chelante tiuxetano legato all’anticorpo forma un complesso stabile con i radioisotopi ittrio-9O e indio- 111 ed è prevista soltanto una degradazione trascurabile dovuta alla radiolisi. Gli studi di tossicità con dosi singole e ripetute del composto non radioattivo eseguiti in scimmie cynomolgus non hanno indicato alcun altro rischio oltre alla prevista deplezione delle cellule B derivante dall’uso dell’ibritumomab tiuxetano da solo o in combinazione con rituximab. Non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutagenico e carcinogenico di Zevalin.
A causa dell’esposizione a radiazioni ionizzanti dovute dalla radiomarcatura del prodotto, il rischio di effetti mutagenici e carcinogenici deve essere tenuto in considerazione.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Flaconcino di ibritumomab tiuxetano: Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Flaconcino di sodio acetato: Sodio acetato Acqua per preparazioni iniettabili Flaconcino di soluzione tampone: Soluzione di albumina umana Sodio cloruro Sodio fosfato dibasico dodecaidrato Sodio idrossido Potassio fosfato monobasico Potassio cloruro Acido pentetico Acido cloridrico diluito Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 12.
Non sono state osservate incompatibilità tra Zevalin e i sistemi per infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

4 anni. Si raccomanda l’uso immediato dopo la radiomarcatura.
E’ stata dimostrata la stabilità chimica e fisica del radiomarcato per 8 ore a 2.8°C e al riparo dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C-8C).
Non congelare. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale radiomarcato, vedere paragrafo 6.3.
La conservazione deve essere realizzata in accordo alla normativa locale vigente per le sostanze radioattive.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

2 ml di soluzione di ibritumomab tiuxetano in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon) 2 ml di soluzione di sodio acetato in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon) 1O ml di soluzione tampone in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon) un flaconcino vuoto per reazione da 1O ml (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon) Confezione da 1 kit.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Preparazione E’ necessario adottare, in condizioni di sterilità, le opportune precauzioni per la manipolazione di materiale radioattivo. Durante la preparazione e la determinazione della purezza radiochimica di Zevalin radiomarcato con [9OY] devono essere indossati guanti impermeabili.
Per le istruzioni sulla preparazione, vedere il paragrafo 12.
Protezione dalle radiazioni Poiché la somministrazione di radiofarmaci presenta dei rischi per altre persone derivanti dalla radiazione esterna o dalla contaminazione provocata da versamenti accidentali di urina, vomito etc., è necessario adottare tutte le misure previste dalle disposizioni nazionali vigenti per la protezione dalle radiazioni. Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il materiale contaminato deve essere smaltito come residuo radioattivo in accordo alle normative vigenti.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlino Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/O3/264/OO1

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2OO4

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

L’ittrio-9O decade per emissione di particelle beta ad alta energia con un’emivita fisica di 64,1 ore (2,67 giorni).
Il prodotto del decadimento radioattivo è lo zirconio-9O stabile.
La penetrazione dell’emissione beta (c9O) da parte dell’ittrio-9O nei tessuti è di 5 mm. Sono state eseguite analisi su campioni di sangue per valutare la dose di radiazione assorbita utilizzando, per l’imaging, Zevalin radiomarcato con [111In] gamma emittente e il programma del software MIRDOSE3- La dose di Zevalin radiomarcato con [111In] rilevata mediante imaging è stata sempre somministrata subito dopo un’infusione di rituximab alla dose di 25O mg/m² allo scopo dieliminare le cellule periferiche CD2O+ e di ottimizzare la biodistribuzione.
Dopo la somministrazionedi Zevalin radiomarcato con [111In], sono state eseguite scansioni su tutto il corpo fino a otto intervallidi tempo, acquisendo immagini sia anteriori che posteriori.
Per calcolare i tempi di permanenza nel midollo rosso, sono stati prelevati campioni di sangue fino ad otto volte in un intervallo di tempo. Sulla base di studi di dosimetria con Zevalin radiomarcato con [111In], la quantità stimata di radiazioneai singoli organi dopo la somministrazione di Zevalin radiomarcato con [9OY] alle dosi di 15 MBq/kg edi 11 MBq/kg è stata calcolata secondo la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Tabella 2).Le dosi stimate di radiazione assorbita dagli organi sani sono risultate sostanzialmente inferiori ai limiti superiori di sicurezza.
I risultati relativi alla dosimetria su singoli pazienti non sono risultati predittivi della tossicità di Zevalin radiomarcato con [9OY].Tabella 2-Stima delle dosi di radiazione assorbita dopo Zevalin radiomarcato con [90Y]   

Organo	[90Y]-Zevalin mGy/MBq
	Mediana	Intervallo
Milza1	9,4	1,8 - 2O,O
Fegato1	4,8	2,9 - 8,1
Parete dell’intestino crasso inferiore 1	4,7	3,1 – 8,2
Parete dell’intestino crasso superiore1	3,6	2,O – 6,7
Parete del cuore1	2,9	1,5 - 3,2
Polmoni1	2,O	1,2 – 3,4
Testicoli1	1,5	1,O - 4,3
Intestino tenue1	1,4	O,8 – 2,1
Midollo rosso2	1,3	O,6 – 1,8
Parete della vescica3	O,9	O,7 – 1,3
Superficie ossea2	O,9	O,5 - 1,2
Ovario3	O,4	O,3 – O,5
Utero3	O,4	O,3 – O,5
Ghiandola surrenale3	O,3	O,2 – O,5
Cervello3	O,3	O,2 – O,5
Mammella3	O,3	O,2 – O,5
Parete della colecisti3	O,3	O,2 – O,5
Muscolo3	O,3	O,2 – O,5
Pancreas3	O,3	O,2 – O,5
Cute3	O,3	O,2 – O,5
Stomaco3	O,3	O,2 – O,5
Timo3	O,3	O,2 – O,5
Tiroide3	O,3	O,2 – O,5
Reni1	O,1	O,O – O,3
Tutto il corpo3	O,5	O,4 – O,7

 1  Area di interesse: organo.2  Area di interesse: osso sacro3  Area di interesse: tutto l’organismo 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Leggere attentamente e per intero le istruzioni prima di iniziare la procedura di preparazione.
E’ necessario adottare, in condizioni di sterilità, le opportune precauzioni per la manipolazione di materiale radioattivo.
Durante la preparazione e la determinazione della purezza radiochimica di Zevalin radiomarcato con [^{90Y] devono essere indossati guanti impermeabili.
Caratteristiche dell’ittrio-90 • Si raccomandano le seguenti caratteristiche minime per l’ittrio-90:}

Concentrazione radioattiva al momento dell’uso	1,67 - 3,34 GBq/ml
Attività estraibile totale rilasciabile al momento dell’uso	≥ 1,48 GBq pari a 0,44 - 0,89 ml di soluzione di ittrio-90
Concentrazione HCl	0,035-0,045 M
Identificazione del cloruro	Positiva
Identificazione dell’ittrio	Positiva
Purezza radiochimica della soluzione di ittrio-90 cloruro	≥ 95% di ittrio-90 ionico libero
Endotossine batteriche	≤ 150 EU/ml
Sterilità	Nessuna crescita
Purezza del radionuclide contenuto in stronzio-90	≤ 0,74 MBq stronzio-90 / 37 GBq ittrio-90
Impurezze metalliche
Metalli totali*	≤ 50 ppm
Metalli singoli*	≤ 10 ppm ciascuno

* I metalli da includere dipendono da specifici processi di fabbricazione.
Il controllo di questi metalli può essere effettuato sia durante la convalida di processo sia durante i test di rilascio  • Ulteriori test che potrebbero essere richiesti per la valutazione dell’idoneità:

Impurezze specifiche del processo
Carbone organico totale (chelanti organici)	Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Residui del processo (ammoniaca, nitrati)	Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Impurezze alfa totali	Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Altre impurezze beta totali (non stronzio-90)	Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Impurezze gamma totali	Inferiore al limite di determinazione quantitativa*

* Deve essere incluso come test di rilascio oppure controllato durante la convalida di processo se superiore al limite di determinazione quantitativa indicato sopra Istruzioni per la radiomarcatura di Zevalin con ittrio-90 Per la preparazione di Zevalin radiomarcato con [^{90Y] è necessario usare ittrio-90 cloruro sterile e apirogeno secondo le caratteristiche di cui sopra.
Prima di radiomarcare, portare il kit freddo Zevalin a temperatura ambiente di 25°C.
Pulire i tappi di gomma di tutti i flaconcini del kit freddo e del flaconcino di ittrio-90 cloruro con un batuffolo imbevuto di alcol e lasciare asciugare all’aria Trasferire il flaconcino per reazione del kit freddo dentro una schermatura idonea (plastica rivestita di piombo).
Passaggio 1: Trasferire la soluzione di sodio acetato nel flaconcino di reazione Usando una siringa sterile da 1 ml, trasferire la soluzione di sodio acetato nel flaconcino per reazione.
Il volume della soluzione di sodio acetato deve essere 1,2 volte il volume di ittrio-90 cloruro da trasferire nel passaggio 2.
Passaggio 2: Trasferire l’ittrio-90 cloruro nel flaconcino di reazione Trasferire asetticamente 1500 MBq di ittrio-90 cloruro con una siringa sterile da 1 ml nel flaconcino per reazione contenente sodio acetato trasferito nel passaggio precedente.
Miscelare completamente, rivestendo l’intera superficie interna del flaconcino.
Miscelare invertendo e roteando il contenitore, evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione Passaggio 3: Trasferire la soluzione di ibritumomab tiuxetano nel flaconcino di reazione.
Usando una siringa sterile da 2-3 ml, trasferire 1,3 ml di soluzione di ibritumomab tiuxetano nel flaconcino per reazione.
Miscelare completamente permeando l’intera superficie interna del flaconcino.
Miscelare invertendo e roteando il contenitore, evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione.
Incubare la soluzione di ittrio-90 cloruro/acetato/ibritumomab tiuxetano a temperatura ambiente per cinque minuti.
Un tempo di marcatura superiore a sei minuti o inferiore a quattro minuti risulteranno in una radioincorporazione non idonea.}
Passaggio 4: Aggiungere la soluzione tampone al flaconcino di reazione Usando una siringa da 10 ml con un ago di grande calibro (18-20 G), prelevare la soluzione tampone che risulterà in un volume complessivo di 10 ml.
Dopo cinque minuti di incubazione, aggiungere la soluzione tampone al flaconcino, e terminare l’incubazione.
Immediatamente prima di quest’ultima aggiunta, eliminare un volume uguale di aria dal flaconcino per reazione, in modo da normalizzare la pressione.
Delicatamente, aggiungere la soluzione tampone lasciandola colare lungo le pareti del flaconcino per reazione.
Non provocare schiuma , scuotere o agitare la miscela.
Passaggio 5: Analizzare la soluzione di Zevalin radiomarcato con [^{90Y] per la sua radioattività specifica.
La purezza radiochimica della preparazione radiomarcata è valida se più del 95% dell’ittrio-90 è legato all’anticorpo monoclonale.
Prima della somministrazione al paziente, deve essere controllata la percentuale di radioincorporazione del preparato Zevalin radiomarcato con [90Y] secondo la procedura seguente.
Attenzione: La dose per il paziente non deve eccedere 1200 MBq. Istruzioni per determinare la percentuale di radioincorporazione. Il test di radioincorporazione per il controllo della purezza radiochimica viene eseguito mediante Cromatografia su Strato Sottile Istantanea - Instant Thin Layer Chromatography (ITLC) - e deve essere eseguito nel modo seguente.
Materiale necessario non fornito nel kit di Zevalin: - Cella di sviluppo per cromatografia - Fase mobile: soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), non batteriostatica - Lastra per ITLC (es.
piastre di gel di silice ITLC (SG) Art.
n.
61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, USA o equivalente; dimensioni: 0,5 x 6 cm, origine: 1,4 cm, linea di taglio: 3,5 cm, fronte del solvente: 5,4 cm) - Flaconi per scintillazione - Miscela liquida per scintillazione (es.
Ultima Gold, catalog n.
6013329, Packard Instruments, USA o equivalente) Procedura analitica: 1) Trasferire circa 0,8 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% nella cella di sviluppo assicurandosi che il liquido non tocchi la linea di origine di 1,4 cm sulla lastra per ITLC.
2) Usando una siringa per insulina da 1 ml, con ago da 25 a 26 G, depositare una goccia (7-10 μL) di Zevalin radiomarcato con [90Y] sulla linea di origine della lastra ITLC.
Eseguire tre cromatografie ITLC una per volta.
Può essere necessario diluire (1:100) prima dell’applicazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] sulle lastre ITLC.
3) Trasferire la lastra ITLC nella cella di sviluppo e lasciare che il fronte del solvente migri fino a superare il segno di 5,4 cm.
4) Rimuovere la lastra ITLC e tagliarla a metà in corrispondenza della linea di taglio a 3,5 cm.
Disporre ciascuna metà in flaconi singoli per scintillazione ai quali devono essere aggiunti 5 ml di liquido per scintillazione (es.
Ultima Gold, catalogo n.
6013329, Packard Instruments, USA o equivalente).
Eseguire le conte per ciascun flacone con un contatore beta, o con un contatore appropriato, per un minuto (CPM), registrare le conte nette, corrette per il rumore di fondo.} 5) Calcolare la purezza radiochimica media (RCP) come segue: 6) Media % RCP = metà inferiore dei CPM netti x 100 / metà superiore dei CPM netti + metà inferiore dei CPM netti 7) Se la purezza radiochimica media risulta inferiore al 95%, la preparazione non deve essere somministrata.
 

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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