VISTIDE
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VISTIDE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni flacone contiene cidofovir equivalente a 375 mg/5 ml (75 mg/ml) come cidofovir anidro.
La formulazione è tamponata ad un pH di 7,4.
Per eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione concentrata per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VISTIDE è indicato per il trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e senza disfunzioni renali. Sino a quando non sarà acquisita ulteriore esperienza clinica, VISTIDE deve essere utilizzato solo quando le altre terapie siano considerate non idonee.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Prima di ciascuna somministrazione di VISTIDE, devono essere controllati i livelli di creatinina sierica e di proteinuria. Non devono essere superate le dosi, la frequenza e la velocità di infusione raccomandate.
Prima della somministrazione, VISTIDE deve essere diluito in 100 ml di soluzione salina allo 0,9% (isotonica).
Al fine di minimizzare la potenziale nefrotossicità del farmaco, ciascuna infusione di VISTIDE deve essere preceduta dalla somministrazione orale di probenecid e dalla preidratazione per via endovenosa con soluzione salina. Per le appropriate precauzioni vedi la Sezione 4.4., e la Sezione 6.6 per le informazioni relative alla fornitura di probenecid. Dosaggio nei soggetti adulti Terapia d'attacco.
Si consiglia una dose di cidofovir pari a 5 mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a velocità costante nell’arco di 1 ora) da somministrare una volta alla settimana per due settimane consecutive. Terapia di mantenimento.
A cominciare da due settimane dopo il termine della terapia d'attacco, la dose di mantenimento consigliata è pari a 5 mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a velocità costante nell’arco di 1 ora) da somministrare una volta ogni due settimane. La sospensione del trattamento di mantenimento con cidofovir deve essere considerato in conformità con le raccomandazioni locali per la gestione di pazienti con infezione da HIV. Dosaggio nei soggetti anziani La sicurezza d’impiego e l’efficacia di VISTIDE per il trattamento dell’infezione da CMV nei pazienti di età superiore ai 60 anni non sono state ancora stabilite.
Dato che i soggetti anziani presentano spesso una riduzione della funzione glomerulare, occorre valutare con particolare attenzione la funzionalità renale di questi pazienti, sia prima che durante la somministrazione di VISTIDE. Dosaggio nei bambini e nei neonati La sicurezza d’impiego e l’efficacia di VISTIDE per il trattamento dell’infezione da CMV nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite.
Di conseguenza, VISTIDE è sconsigliato per i bambini e i neonati. Dosaggio in caso di insufficienza renale L’insufficienza renale è una delle controindicazioni all’uso di VISTIDE (vedere la sezione 4.3 Controindicazioni e la sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Prevenzione/riduzione della nefrotossicità).
Dosaggio in caso di insufficienza epatica Non sono state stabilite la sicurezza d’impiego e l’efficacia di VISTIDE nei pazienti con malattie epatiche.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al cidofovir o a qualcuno degli eccipienti. VISTIDE è controindicato nei pazienti con disfunzione renale [creatinina sierica >133 µmol/l (> 1,5 mg/dl) o clearance creatininica < 0,92 ml/s (< 55 ml/minuto) o proteinuria > 100 mg/dl (proteinuria > 2+)].
La somministrazione concomitante di VISTIDE ed altri farmaci potenzialmente nefrotossici è controindicata (vedi la Sezione 4.4). L’iniezione endo-oculare diretta di VISTIDE è controindicata e potrebbe comportare una significativa diminuzione della pressione endo-oculare e una compromissione della vista.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

VISTIDE deve essere usato solamente per infusione endovenosa e non deve essere somministrato tramite iniezione endo-oculare.
L’infusione del farmaco deve essere praticata solamente in vene con adeguato flusso ematico che consenta una rapida diluizione e distribuzione.
La terapia con VISTIDE deve essere associata alla somministrazione di probenecid per via orale e ad una adeguata preidratazione per via endovenosa con soluzione salina isotonica (vedere Prevenzione/riduzione della nefrotossicità, e 6.6 per le informazioni relative alla fornitura di probenecid).
Prevenzione/riduzione della nefrotossicità Il trattamento con VISTIDE non deve essere iniziato in pazienti con creatinina sierica >133 µmol/l (>1,5 mg/dl), clearance della creatinina < 0,92 ml/s (< 55 ml/min), o proteinuria >2+ (>100 mg/dl), in quanto non è noto il dosaggio ottimale per l’induzione e il mantenimento in pazienti con una disfunzione renale da moderata a grave. Per minimizzare la potenziale nefrotossicità i pazienti devono ricevere un ciclo di probenecid somministrato per via orale con ogni dose di cidofovir.
Tutti gli studi clinici relativi alla valutazione della efficacia clinica sono stati eseguiti usando probenecid in concomitanza con cidofovir.
2 grammi devono essere somministrati 3 ore prima della dose di cidofovir e 1 grammo somministrato dopo 2 e 8 ore dal termine dell’infusione di 1 ora di cidofovir (per un totale di 4 grammi).
Al fine di ridurre la potenziale nausea e/o vomito associato con la somministrazione di probenecid, i pazienti devono essere incoraggiati ad assumere cibo prima di ogni dose di probenecid.
Potrebbe essere necessario l’uso di anti-emetici. In pazienti che sviluppano sintomi di allergia o ipersensibilità al probenecid (per esempio rash, febbre, brividi e anafilassi) occorre prendere in considerazione l’impiego profilattico o terapeutico di un appropriato antistaminico e/o paracetamolo. I pazienti che non sono in grado di ricevere probenecid a causa di una ipersensibilità clinicamente significativa al farmaco o ad altri farmaci contenenti zolfo, la somministrazione di cidofovir deve essere considerata solo se i potenziali benefici della terapia siano maggiori dei potenziali rischi.
L’uso di cidofovir senza somministrazione concomitante di probenecid non è stato verificato clinicamente.
Non si raccomanda di utilizzare un programma di desensibilizzazione al probenecid. In aggiunta al probenecid i pazienti devono ricevere un totale di 1 litro di soluzione salina allo 0,9% (isotonica) per via endovenosa immediatamente prima di ciascuna infusione di cidofovir.
I pazienti che possono tollerare un carico di fluidi addizionale possono ricevere fino ad un totale di 2 litri di soluzione salina allo 0,9% per via endvenosa con ciascuna dose di cidofovir.
Un primo litro di soluzione salina dovrebbe essere infuso in 1 ora immediatamente prima della infusione di cidofovir e un secondo litro, se somministrato, in 1.3 ore iniziando simultaneamente con l’infusione di cidofovir o iniziando immediatamente dopo l’infusione di cidofovir. La funzionalità renale (creatinina sierica e proteinuria) deve essere controllata prima di ciascuna dose di cidofovir.
In caso di modifiche della funzionalità renale, è richiesta la sospensione ed eventualmente l’interruzione del farmaco. La sicurezza di cidofovir non è stata valutata in pazienti che ricevono altri agenti noti come potenzialmente nefrotossici.
Si raccomanda di interrompere la somministrazione di farmaci potenzialmente nefrotossici almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con cidofovir. La terapia con cidofovir dovrebbe essere interrotta ed è consigliata una idratazione per via endovenosa se la creatinina sierica aumenta di >44 µmol/l (_0,5 mg/dl) o se si sviluppa una proteinuria persistente >2+.
La proteinuria sembra essere un indicatore sensibile e precoce della nefrotossicità indotta da cidofovir.
Nei pazienti che ricevono cidofovir i livelli di creatinina e proteinuria devono essere determinati su campioni ottenuti entro 24 ore prima della somministrazione di ciascuna dose di cidofovir.
Nei pazienti che mostrano proteinuria >2+ deve essere effettuata una idratazione endovenosa e ripetuto il test.
Se in seguito ad idratazione si osserva ancora una proteinuria >2+ la terapia con cidofovir deve essere interrotta.
La somministrazione continua di cidofovir a pazienti con proteinuria persistente >2+ seguita da idratazione endovenosa potrebbe condurre a una ulteriore evidenza di danno del tubulo prossimale, con glicosuria, diminuzione del fosfato sierico, acido urico e bicarbonato ed aumenti della creatinina sierica. Durante il trattamento questi parametri dovrebbero essere monitorati prima della somministrazione di ciascuna infusione e il trattamento dovrebbe essere interrotto in caso di anormalità.
In caso di completo recupero la reintroduzione di cidofovir non è stata ancora valutata.
L’emodialisi ad alto flusso ha dimostrato di ridurre i livelli sierici del cidofovir di circa il 75%.
La frazione della dose estratta durante l’emodialisi è 51,9 ± 11,0%. Insufficienza renale La nefrotossicità dose-dipendente costituisce il principale aspetto tossico limitativo del dosaggio relativo alla somministrazione di cidofovir.
La proteinuria, misurata tramite analisi delle urine in laboratorio clinico, potrebbe essere un indice precoce di nefrotossicità.
I pazienti sottoposti settimanalmente a trattamento con cidofovir per via endovenosa a dosi di 0,5 o 1,0 mg/kg, senza somministrazione concomitante di probenecid e con o senza preidratazione endovenosa con soluzione salina (isotonica), non hanno evidenziato segni di nefrotossicità significativa legata al farmaco (definita come creatinina plasmatica > 177 µmol/l (_ 2,0 mg/dl), mentre i pazienti trattati con cidofovir al dosaggio di 3,0 - 5,0 o 10,0 mg/kg, senza somministrazione concomitante di probenecid, hanno evidenziato danni a carico delle cellule tubulari prossimali, inclusa glicosuria, riduzione di fosfato, acido urico e bicarbonato nel siero ed aumento della creatinina sierica.
In alcuni pazienti, la tossicità renale è risultata parzialmente reversibile. Ematologia Nei pazienti trattati con cidofovir è stata osservata l’insorgenza di neutropenia reversibile.
Questa alterazione non è stata associata a postumi clinici e non sembra essere dose-dipendente.
In alcuni casi, la neutropenia si è risolta nel corso della terapia con cidofovir, mentre in altri casi è scomparsa solo dopo la sospensione del trattamento. Analisi di laboratorio Prima della somministrazione di ogni dose di cidofovir deve essere controllata la funzionalità renale (analisi routinaria delle urine e creatinina sierica) e verificati i risultati.
È necessario inoltre eseguire regolari conteggi dei neutrofili. Altre precauzioni Il cidofovir deve essere considerato potenzialmente cancerogeno nell’uomo (vedere la sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Occorre valutare con cautela se sia opportuno o meno instaurare una terapia con cidofovir in pazienti affetti da diabete mellito, in quanto si tratta di soggetti potenzialmente esposti ad un maggior rischio di sviluppare ipotonia oculare. I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che il cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia nell’animale.
Sebbene queste alterazioni non siano state osservate negli studi clinici con cidofovir, tuttavia potrebbero verificarsi anche nei soggetti umani e provocare infertilità.
Gli uomini devono essere informati della necessità di usare metodi contraccettivi di barriera durante e per 3 mesi dopo il trattamento con cidofovir. La conta di globuli bianchi, inclusa la conta differenziale dei neutrofili, dovrebbe essere eseguita prima di ciascuna dose di cidofovir. I pazienti che ricevono cidofovir devono essere avvertiti di eseguire regolari visite oculistiche di controllo.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il probenecid è noto interagire con il metabolismo o la secrezione tubulare renale di molti altri farmaci (ad esempio, paracetamolo, aciclovir, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, acido aminosalicilico, barbiturici, benzodiazepine, bumetamide, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemide, agenti anti-infiammatori non steroidei, teofillina e zidovudina).
I pazienti in trattamento con zidovudina devono interrompere temporaneamente la somministrazione di zidovudina o ridurne la dose del 50% nei giorni in cui viene somministrato il cidofovir, in quanto il probenecid riduce la clearance metabolica della zidovudina. Le interazioni di cidofovir, probenecid e dei farmaci anti-HIV, inclusi gli inibitori della proteasi HIV, non sono state studiate mediante sperimentazione clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il cidofovir, somministrato con dosaggio inferiore a quello terapeutico è embriotossico nei ratti e nei conigli.
Una significativa incidenza di anomalie fetali esterne, dei tessuti molli e dello scheletro, si è manifestata nei conigli trattati con 1,0 mg/kg/die, dose che è risultata tossica anche per la madre.
Non esistono studi relativi agli effetti del cidofovir nelle donne in gravidanza.
VISTIDE non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un mezzo efficace di contraccezione durante e dopo il trattamento con cidofovir. Non è noto se il cidofovir venga escreto nel latte umano.
In considerazione del fatto che molte sostanze vengono escrete nel latte umano, le madri che allattano e in trattamento con cidofovir devono essere informate della necessità di sospendere la terapia con cidofovir o di interrompere l’allattamento.
Nelle ratte gravide è stato osservato il passaggio della barriera placentare di un composto cidofovircorrelato.
L’escrezione di materiale cidofovir-correlato nel latte di animali durante la lattazione non è stata studiata. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alla Sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Durante il trattamento con cidofovir è possibile che si verifichino effetti indesiderati come ad esempio l’astenia.
Si raccomanda al medico di parlare di questa eventualità con i pazienti e di consigliarli in base alle condizioni patologiche individuali e al grado di tolleranza al farmaco.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L’effetto indesiderato riportato più frequentemente nel corso di studi clinici controllati è stato proteinuria che si è manifestata nell’80% dei pazienti.
Inoltre sono stati molto comuni anche: febbre (43%), astenia (32%), nausea e vomito (26%), aumento della creatinina (24%) e rash (19%).
Tali livelli di incidenza sono stati calcolati indipendentemente dalla relazione con i farmaci in studio (cidofovir o probenecid) o dalla gravità dei sintomi.
Altre reazioni avverse che si sono manifestate più comunemente sono state: Classificazione delle frequenze previste: Molto comuni (>10%), comuni (> 1% e <10%), non comuni (> 0,1% e <1%), rari (> 0,01% e < 0,1%) e molto rari (< 0,01%).
Disturbi a carico del sangue Molto comuni: Neutropenia.
Disturbi oculari Comuni: Irite/uveite; pressione oculare interna ridotta (diminuzione > 50% rispetto ai valori basali di pre-trattamento). Disturbi respiratori Comuni: Dispnea; polmonite.
Disturbi gastrointestinali Moltocomuni: Nausea senza vomito.
Comuni: Nausea con vomito.
Disturbi a carico della cute Molto comuni: Alopecia. Disturbi renali e urinari Moltocomuni: Proteinuria; aumento della creatinina. Disturbi generali Moltocomuni: Astenia; febbre.
Comuni: Morte; infezioni. Effetti indesiderati molto comuni possibilmente o probabilmente correlati al probenecid, riportati nel corso di studi clinici controllati: Disturbi gastrointestinali: Nausea con o senza vomito. Disturbi a carico della cute: Rash. Disturbi generali: Febbre. Effetti indesiderati riportati attraverso il sistema di farmacovigilanza spontanea: Disturbi oculari Non comuni: Uveite/Irite.
I pazienti generalmente rispondono al trattamento con corticosteroidi con o senza farmaci cicloplegici, entrambi somministrati per via topica.
La somministrazione di cidofovir deve essere interrotta se non si ottiene risposta al trattamento con corticosteroidi somministrati per via topica, oppure se le condizioni peggiorano o se dopo un trattamento con risultati positivi, si rimanifesta irite/uveite. Rari: Ipotonia oculare. Disturbi dell’orecchio Molto rari: Disturbi dell’udito.
Disturbi gastrointestinali Rari: Pancreatite. Disturbi renali e urinari Non comuni: Insufficienza renale.
Sono state ricevute segnalazioni di insufficienza renale (oltre a reazioni probabilmente correlate all’insufficienza renale quali: aumento della creatinina, proteinuria, glicosuria) e alcune di esse con esito fatale.
Sono anche stati riportati casi di insufficienza renale dopo solamente la somministrazione di una o due dosi di cidofovir.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati due casi di sovradosaggio di cidofovir.
In entrambi i casi, il sovradosaggio si è verificato durante la prima dose di induzione e non sono state somministrate altre dosi di cidofovir. Un paziente aveva ricevuto una dose singola di 16,4 mg/kg e l’altro paziente aveva ricevuto una dose singola di 17,3 mg/kg.
Entrambi i pazienti erano ospedalizzati e trattati con dosi profilattiche di probenecid per via orale e idratazione intensa per un periodo da 3 a 7 giorni.
Uno di questi pazienti aveva evidenziato una lieve alterazione transitoria della funzionalità renale, mentre nell’altro paziente non era stata riscontrata alcuna alterazione della funzionalità renale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05.
Caratteristiche generaliIl cidofovir è un analogo della citidina, con azione in vitroein vivo contro il citomegalovirus (CMV)patogeno nell’uomo (HCMV).
I ceppi resistenti al ganciclovir potrebbero essere sensibili al cidofovir. Meccanismo di azione  Il cidofovir sopprime la replicazione del CMV tramite inibizione selettiva della sintesi del DNAvirale.
I dati biochimici confermano l’inibizione selettiva della DNA polimerasi di HSV-1, HSV-2 e CMV ad opera del cidofovir difosfato, il metabolita intracellulare attivo del cidofovir.
Il cidofovir difosfato inibisce queste polimerasi virali a concentrazioni che sono da 8 a 600 volte inferiori aquelle necessarie per inibire le DNA polimerasi alfa, beta e gamma del DNA delle cellule umane.
L’incorporazione del cidofovir nel DNA virale riduce la velocità di sintesi del DNA virale.
Il cidofovir penetra nelle cellule per endocitosi in fase fluida e viene fosforilato a cidofovir monofosfato e successivamente a cidofovir difosfato.
Inoltre, viene formato anche un derivato fosfocolinico.
Contrariamente al ganciclovir, il metabolismo del cidofovir non è né dipendente né facilitato dalla presenza del virus.
Gli effetti antivirali prolungati del cidofovir sono collegati all’emivita dei metaboliti; l’emivita di cidofovir difosfato nelle cellule è di 17-65 ore.
Inoltre, il derivato fosfocolinico ha un’emivita di 87 ore. Attività antivirale  Il cidofovir è risultato attivoin vitro, contro il CMV, un membro della famigliaherpesviridae.L’attività antivirale è riscontrabile a concentrazioni considerevolmente inferiori a quelle che causano la morte nei monostrati cellulari.
La sensibilitàin vitro di alcuni ceppi virali al cidofovir sono illustrate nella tabella seguente: Attività inibitoria del cidofovir sulla moltiplicazione virale in coltura cellulare 

Virus	IC50 (µM)
Ceppi di CMV wild type	0,7 (± 0,6)
Ceppi di CMV resistenti al ganciclovir	7,5 (± 4,3)
Ceppi di CMV resistenti al foscarnet	0,59 (± 0,07)

L’azionein vivo contro il CMV nell’uomo è stata confermata tramite studi clinici controllati relativi alla somministrazione di cidofovir per il trattamento della retinite da CMV in pazienti affetti daAIDS.
Questi studi hanno dimostrato un rallentamento statisticamente significativo dellaprogressione della retinite da CMV nei pazienti trattati con cidofovir rispetto ai gruppi di controllo.Il tempo mediano alla progressione della retinite in due studi relativi alla valutazione dell’efficacia(studi GS-93-106 e GS-93-105, entrambi condotti su pazienti non trattati in precedenza per laretinite da CMV) è stato rispettivamente per il braccio di trattamento di 120 gg, contro 22 gg e 21gg per i bracci non trattati (trattamento differito). Nello studio GS-93-107 condotto in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo il trattamento con altri farmaci, il tempo mediano di progressione della retinite è stato di 115 giorni. Resistenza virale  A seguito della selezionein vitro di ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir, la resistenza crociatatra ganciclovir e cidofovir è stata evidenziata da mutazioni selettive del ganciclovir nel gene della DNA polimerasi del CMV ma non da mutazioni nel gene UL97- Nessuna resistenza crociata tra foscarnet e cidofovir è stata evidenziata da mutanti selettivi del foscarnet.
I mutanti selettivi del cidofovir hanno dimostrato una mutazione nel gene della DNA polimerasi e una resistenza crociataal ganciclovir, ma sono risultati suscettibili al foscarnet.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La principale via di eliminazione del cidofovir è risultata essere l’escrezione renale del farmaco non metabolizzato, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Nei pazienti con funzione renale normale, la dose endovenosa è stata recuperata nell’urina in ragione dell’80 - 100% in 24 ore, sotto forma di cidofovir non metabolizzato.
Non sono stati individuati metaboliti del cidofovir nel siero o nell’urina dei pazienti. Al termine dell’infusione di cidofovir somministrata nell’arco di un’ora in ragione di 5 mg/kg + probenecid orale, la concentrazione sierica media (± DS) di cidofovir era di 19,6 (± 7,18) µg/ml.
I valori medi della clearance sierica totale, il volume di distribuzione allo stato stazionario e l’emivita di eliminazione terminale sono risultati rispettivamente pari a 138 (± 36) ml/ora/kg, 388 (± 125) ml/kg e 2,2 (± 0,5) ore. Le cinetiche dose-indipendenti sono state dimostrate per dosi singole di cidofovir comprese nell’intervallo da 3 a 7,5 mg/kg. Legame proteicoin vitro In vitro, il legame proteico del cidofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato pari al 10% o inferiore in un intervallo di concentrazione da cidofovir da 0,25 a 25 µg/ml.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi preclinici condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che la nefrotossicità costituisce il principale aspetto tossico del cidofovir. Evidenza dell’azione nefroprotettiva di probenecid è stata evidenziata in uno studio condotto per 52 settimane nella scimmia cynomolgous trattata con cidofovir 2,5 mg/kg per via endovenosa, una volta alla settimana e con probenecid 1 g, per via orale. Cancerogenesi Uno studio di tossicità condotta per 26 settimane per via endovenosa, ha evidenziato un aumento significativo dell’ incidenza di adenocarcinoma mammario nelle femmine dei ratti e di carcinomi della ghiandola di Zymbal nei ratti maschi e femmine trattati con livelli plasmatici di cidofovir inferiori a quelli terapeutici.
In uno studio separato, iniezioni sottocutanee di cidofovir somministrate una volta alla settimana per 19 settimane consecutive, hanno causato lo sviluppo di adenocarcinomi mammari nelle femmine di ratti trattate a dosi basse pari a 0,6 mg/kg/settimana.
In entrambi gli studi, l’insorgenza dei tumori è stata osservata entro 3 mesi dalla somministrazione del farmaco.
Non sono stati riscontrati tumori nelle scimmie cynomolguos sottoposte a trattamento per via endovenosa con cidofovir per 52 settimane a dosi fino a 2,5 mg/kg/settimana, una volta la settimana. Mutagenesi e tossicologia sulla riproduzione Studi hanno evidenziato che cidofovir è clastogenico in vitroa 100 µg/ml ed è embriotossico nei ratti e nei conigli. Nessuna risposta mutagenica è stata evidenziata da cidofovir a dosi fino a 5 mg/piastra in presenza e assenza di attivazione metabolica con frazione epatica S-9 di ratto in saggi microbiologici che hanno utilizzatoSalmonella typhimurium per sostituzioni di coppie di basi o mutazioni per spostamento del quadro di lettura (Ames)eEscherichia coli per mutazioni inverse. Un aumento nella formazione di eritrociti policromatofili micronucleatiin vivoè stato osservato nei topi sottoposti a somministrazione intraperitoneale di dosi elevate tossiche di cidofovir (> 2000 mg/kg). In vitro, il cidofovir ha causato aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica (frazione S-9).
Nei 4 livelli di cidofovir sottoposto ai test (da 12,5 a 100 µg/ml), la percentuale di metafasi danneggiate e il numero di aberrazioni per cellula sono aumentati in relazione alla concentrazione. Non sono stati osservati effetti indesiderati a carico della fertilità o della riproduzione in genere, a seguito di iniezioni endovenose di cidofovir somministrate una volta alla settimana a ratti maschi, per 13 settimane consecutive a dosi fino a 15 mg/kg/settimana.
Le femmine di ratti trattate per via endovenosa una volta alla settimana con dosi pari a 1,2 mg/kg/settimana o più elevate, per periodi fino a 6 settimane prima dell’accoppiamento e per 2 settimane dopo l’accoppiamento, hanno evidenziato una riduzione nel numero della prole e dei nati vivi per nidiata ed un aumento dei casi di riassorbimento precoce del feto per nidiata.
Gli studi sullo sviluppo perinatale e postnatale condotti su femmine di ratti trattate con iniezioni sottocutanee di cidofovir una volta al giorno a dosi fino a 1,0 mg/kg/die, a partire dal settimo giorno di gestazione fino al 21.mo giorno dopo il parto (circa 5 settimane), non hanno evidenziato effetti avversi a carico della vitalità, crescita, comportamento, sviluppo sessuale o capacità riproduttiva della prole.
La somministrazione giornaliera di cidofovir per via endovenosa durante il periodo dell’organogenesi, a dosi di 1,5 mg/kg/die nelle ratte gravide e a dosi di 1,0 mg/kg/die nelle coniglie gravide, ha causato una riduzione del peso corporeo del feto.
Nessun effetto embriotossico è stato osservato alla dose di 0,5 mg/kg/die nelle ratte e 0,25 mg/kg/die nelle coniglie.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica della miscela di VISTIDE e soluzione salina in flaconi di vetro e in sacche per infusione realizzate sia in cloruro di polivinile (PVC) che in copolimero di etilene/propilene e in set in PVC per somministrazione endovenosa. Non sono disponibili dati relativi all’aggiunta di altri prodotti medicinali o sostanze per somministrazione endovenosa alla miscela di cidofovir.
Non è stata valutata la compatibilità con la soluzione di Ringer, la soluzione di Ringer lattato o soluzioni batteriostatiche per infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatuta non superiore ai 30°C.
Non refrigerare o congelare. Le soluzioni ricostituite di VISTIDE per infusione di cui non si prevede un utilizzo immediatamente dopo la preparazione possono essere conservate in frigorifero (temperature comprese tra 2° e 8°C) per non oltre 24 ore, se la ricostituzione è effettuata in condizioni asettiche.
Il congelamento o la conservazione per periodi superiori a 24 ore non è raccomandato.
Prima dell’uso, è necessario riportare a temperatura ambiente le soluzioni precedentemente conservate in frigorifero. Il cidofovir è confezionato in flaconi monouso.
I flaconi parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La soluzione sterile di VISTIDE è fornita in flaconi di vetro da 5 ml, con volume nominale di 5 ml. I componenti del contenitore e del tappo includono: flacone in vetro al borosilicato Tipo I; tappi sigillanti di butile grigio rivestito di Teflon™ e guarnizioni aggraffate di alluminio con linguetta di plastica a strappo.
Ogni confezione contiene un flacone da 5 ml ed il foglio illustrativo.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Metodo di preparazione e somministrazione Come per tutti i prodotti parenterali, ispezionare i flaconcini prima della somministrazione per verificare l’eventuale presenza di particelle e di variazioni della colorazione. Con una siringa, estrarre il volume appropriato di VISTIDE dal flaconcino e trasferire in condizioni asettiche la dose in una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione salina isotonica allo 0,9%; mescolare accuratamente.
Somministrare al paziente l’intero volume per via endovenosa, a velocità costante nell’arco di 1 ora, utilizzando una pompa per infusione standard.
La somministrazione di VISTIDE deve essere effettuata da personale sanitario con adeguata esperienza nella gestione di pazienti affetti da AIDS. Manipolazione e smaltimento Si raccomanda di adottare adeguate misure di precauzione, incluso l’uso di attrezzature di sicurezza appropriate per la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento di VISTIDE.
La preparazione di VISTIDE soluzione ricostituita deve essere eseguita in una camera a flusso laminare.
Il personale addetto alla preparazione della soluzione ricostituita deve indossare guanti chirurgici, occhiali di sicurezza e un camice per sala operatoria aperto dietro e munito di polsini.
Se VISTIDE viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare le zone colpite e sciacquarle abbondantemente con acqua. Per lo smaltimento, i residui di VISTIDE e di tutte le altre sostanze usate per la preparazione e la somministrazione della soluzione, devono essere posti in un contenitore a prova di tenuta e di perforazione. Fornitura di probenecid Probenecid non è fornito con VISTIDE e deve essere ottenuto tramite il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio di probenecid.
Comunque, in casi di difficoltà nell’ottenere probenecid, contattare per informazione il Rappresentante locale del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio di VISTIDE (Vedi anche le Sezioni 4.2 e 4.4).

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmacia Enterprise S.A.
Route d’Esch 52 1470 Luxembourg G.D.
Luxembourg

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/037/001 A.I.C.
N.
033132010

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10 luglio 2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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