Trizivir 150
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TRIZIVIR 300 mg/150 mg /300 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir (come abacavir solfato), 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film a forma di capsula, sono di colore blu - verde, con impresso "GX LL1" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trizivir è indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).
Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi.
Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6.8 settimane (vedere paragrafo 4.4).
La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi. La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi condotti nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata.
In pazienti con alta carica virale (> 100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. La dose raccomandata di Trizivir negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.
Trizivir può essere assunto con o senza cibo. Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Trizivir o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Compromissione renale: mentre non è necessario alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance.
Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min).
Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Trizivir non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica: Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 1 - 18 e 5.2). Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Poichè non è possibile l'aggiustamento della posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.
Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Trizivir è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'abacavir, alla lamivudina o alla zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti.
Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ nel paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8.
Trizivir è controindicato in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio. Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica. A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir è controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (< 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questo paragrafo.
Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Trizivir. Reazione di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8): Negli studi clinici circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir (che è anche il principio attivo di Ziagen) sviluppa una reazione di ipersensibilità.
Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese.  Descrizione Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo.
Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite.
Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia). I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita.
Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.  Gestione I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento.
I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante consultazione medica ogni due settimane. I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere 2 - 18 immediatamente Trizivir. Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità.
La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI).
Questo perchè attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.  Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir Se la terapia con Trizivir è stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen) non deve essere assunto nuovamente. Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere).
Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.  Informazioni essenziali per il paziente Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità: -   I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte. -   I pazienti che sviluppino segni o sintomi possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE. -   Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono più prendere Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen). -   Per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità devono eliminare le compresse rimanenti di Trizivir in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al proprio medico o al farmacista. -   I pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo. -   I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Trizivir. -   Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Trizivir.
Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e 3 - 18 di portarlo sempre con sé. Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinal e alcool).
I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).
Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti.
Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8 ). Reazioni avverse ematologiche: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia).
Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata.
Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Trizivir.
Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4.6 settimane di trattamento.
Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito. Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti.
A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.
Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si 4 - 18 verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es.
emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedere paragrafo 4.2).
Poichè non è possibile un aggiustamento della posologia di Trizivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina.
Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali. Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con abacavir, lamivudina e zidovudina.
Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso.
Il trattamento con Trizivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B. La sicurezza e l’efficacia di Trizivir non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti.
Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Trizivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedi RCP di Zeffix). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Bambini e adolescenti: poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di Trizivir nei bambini e negli adolescenti.
In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Varie: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale, incluso Trizivir, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica.
Si devono continuare ad adottare le adeguate precauzioni. Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con NNRTI o PI (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Trizivir. 5 - 18 La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa.
La zidovudina è eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato.
I medicinali che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina.
Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa.
Studi clinici hanno dimostrato che non si verificano interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina. Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela. Interazioni relative all’abacavir Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa.
Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4.
Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti.
Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%.
Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi.
Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo. I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi.
L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un prolungamento di un’ora nella tmax ma la AUC non era cambiata.
I cambiamenti nella farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente significativi.
In questo studio abacavir aumentava la media della clearance sistemica del metadone del 22%. L'induzione degli enzimi che metabolizzano il farmaco non può pertanto essere esclusa.
I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone. Interazioni relative alla lamivudina Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al Trizivir, in particolar modo quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad esempio trimetoprim.
Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina, didanosina e zalcitabina) ed altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce.
Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Quando è giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica.
Deve essere evitata la somministrazione di Trizivir in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili. La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.
Pertanto non è raccomandato l'uso di Trizivir in associazione con zalcitabina. 6 - 18 Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (ad esempio i PI e i non nucleosidi). Interazioni relative alla zidovudina Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%.
Tuttavia il significato clinico di tale osservazione è sconosciuto. Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione.
L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), è ridotta in presenza di probenecid. In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si é osservato un incremento degli stessi.
Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Trizivir e fenitoina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica.
Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò non è conosciuto. L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance.
Poichè sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è conosciuto. Altri medicinali, tra i quali, ma non solo, acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico.
Prima di impiegare questi medicinali occorre vagliare attentamente la possibilità di interazioni, particolarmente per la terapia prolungata, in associazione con Trizivir. La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la stavudina antagonizza l'attività antivirale, in vitro.
L'uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con Trizivir deve essere evitato. La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina.
Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e il co-trimossazolo), pentamina per aerosol, pirimetamina e aciclovir. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir con alti dosaggi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Trizivir non è raccomandato durante la gravidanza.
Non ci sono dati sull'uso di Trizivir in gravidanza.
Nella donna avviene il passaggio attraverso la placenta della lamivudina e della zidovudina, e per abacavir ciò è stato confermato negli animali.
Studi nell'animale con abacavir, lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicità correlata alla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Poichè i principi attivi di Trizivir possono inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale rischio per il feto. Allattamento 7 - 18 Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Ci si aspetta che abacavir sia secreto anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Trizivir.
Inoltre, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Trizivir devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Generali Sono  state  riportate  reazioni  avverse  durante  la  terapia  per  la  malattia  da  HIV  con  abacavir,    lamivudina  ezidovudina, da sole od in associazione.
Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere reazioni avverse associate a questi composti. Ipersensibilità ad abacavir (vedere anche paragrafo 4-4): Negli studi clinici, circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità;alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte.        Tale   reazione      è        caratterizzata       dalla  comparsa     di         sintomi         indicativi     di       coinvolgimento multi-organico/sistemico. Quasi   tutti   i   pazienti   che   sviluppano   reazioni   di   ipersensibilità   avranno   febbre   e/o   rash   (generalmente maculopapulare  o  urticarioide)  come  parte  della  sindrome,  tuttavia  alcune  reazioni  di  ipersensibilità  si  sono manifestate senza rash o febbre. I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilità ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1-Questi    sono    stati    identificati      sia    dagli   studi    clinici         sia    dalla   farmacovigilanza    successiva    alla commercializzazione. In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale.
Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha  comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte.
Pertanto nei pazienti che si presentino  con  i  sintomi  di  queste  malattie  deve  essere  attentamente  presa  in  considerazione  la  diagnosi  di reazione di ipersensibilità. I  sintomi  generalmente  apparivano  entro  le  prime  sei  settimane  (tempo  mediano  di  insorgenza  11  giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia.
Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane. I  fattori  di  rischio  che  possono  predire  l'evento  o  la  gravità  dell'ipersensibilità  all'abacavir  non  sono  stati identificati.  Tuttavia  è  probabile  che  una  terapia  non  continua  possa  incrementare  il  rischio  di  sviluppo  di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative.Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Trizivir. La   riassunzione   di   Trizivir   o   di   qualsiasi   altro   medicinale   contenente   abacavir,   dopo   una   reazione   di ipersensibilità, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Trizivir e non devono più essere trattati con Trizivir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen). Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anchewww.gsk.it – Area Medico Scientifica
 8 - 18 © Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni adaltri medicinali). Reazioni  di  ipersensibilità  a  rapida  insorgenza,  talora  dimostratesi  pericolose  per  la  vita,  si  sono verificate  dopo  che  abacavir  era  stato  assunto  nuovamente  da  pazienti  che,  prima  di  interrompere abacavir,  avevano  manifestato  anche  solo  uno  dei  sintomi  principali  dell’ipersensibilità  (rash  cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere).
Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevanomanifestato  in  precedenza  sintomi  di  una  reazione  di  ipersensibilità.  In  entrambi  i  casi  se  si  decide  di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir.Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all'ipersensibilità ad abacavir(Segni  e  sintomi  riportati  in  almeno  il  10%  dei  pazienti  con  una  reazione  di  ipersensibilità  ad  abacavir  sono evidenziati in grassetto). Sistemi     Reazioni avverse Tratto gastrointestinale  Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Neurologia/psichiatria    Cefalea, parestesia Ematologia   Linfopenia Fegato/pancreas    Alterazione  dei  test  di  funzionalità  epatica,  epatite,  insufficienza epatica Apparatomuscoloscheletrico
 Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatin-fosfochinasi elevataTratto respiratorio         Dispnea,   mal   di   gola,   tosse,   sindrome   da   distress   respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria Cute   Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) Urologia      Creatinina elevata, insufficienza renale Varie  Febbre,    stato  di    torpore,     malessere,    edema,      linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi Effetti indesiderati riportati con i singoli principi attivi Le  reazioni  avverse  riportate  con  abacavir,  lamivudina  e  zidovudina  sono  elencati  nella  Tabella  2-  Esse  sonoriportate  per  organo,  apparato/sistema  e  frequenza  assoluta.  Le  frequenze  sono  definite  come  molto  comune(>1/10),  comune  (>1/100,  <1/10),  non  comune  (>1/1000,  <1/100),  raro  (>1/10-000,  <1/1000),  molto  raro(<1/10-000).Si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.Tabella 2: Reazioni avverse riportate con i singoli componenti di Trizivir Abacavir    Lamivudina  Zidovudina www.gsk.it – Area Medico Scientifica
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IMPORTANTE: per le informazioni sull'ipersensibilità ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni  nel riquadro e nella Tabella 1
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
	Non    comune:         neutropenia, anemia         (entrambe    talvolta gravi), trombocitopeniaMolto  raro:  aplasia  eritrocitaria pura	Comune:       anemia,         neutropenia  e leucopenia1Non    comune:         trombocitopenia     e pancitopenia con ipoplasia midollareRaro: aplasia eritrocitaria pura Moltoraro: anemia aplastica
Alterazioni del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia		Raro:   anoressia,   acidosi   lattica   in assenza di ipossiemia,
Disturbi psichiatrici
		Raro: ansia, depressione
Alterazioni del sistema nervoso
Comune: cefalea	Comune:         cefalea,              insonnia Molto         raro:  neuropatia periferica (parestesie)	Molto comune: cefaleaComune: vertiginiRaro: insonnia,       parestesie, sonnolenza,   perdita        di concentrazione mentale, convulsioni
Alterazioni cardiache
		Raro: cardiomiopatia
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
	Comune: tosse, sintomatologia nasale	Non comune: dispneaRaro: tosse

 

Abacavir	Lamivudina	Zidovudina
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Comune:       nausea,         vomito, diarreaRaro: pancreatite	Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarreaRaro: aumenti         dell'amilasi sierica, pancreatite	Molto comune:        nausea, Comune:                 vomito,                   dolore addominale e diarreaNon comune: flatulenzaRaro: pigmentazione         della mucosa          orale, disgeusia, dispepsia, pancreatite
Alterazioni del sistema epatobiliare
	Non  comune:  transitori  aumenti	Comune: innalzamenti dei livelli

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	degli enzimi epatici (AST, ALT)Raro: epatite	ematici  degli  enzimi  epatici  e della bilirubinaRaro: disturbi       epatici         come grave epatomegalia con statosi
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:   rash   (senza   sintomi sistemici)Molto   raro:   eritema   multiforme, sindrome  di  Stevens-Johnson  e necrolisi epidermica tossica.	Comune: rash, alopecia	Non   comune:   rash   e   prurito Raro:         pigmentazione         delle unghie  e  della  pelle,  orticaria  e sudorazione
Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
	Comune:       artralgia,         disturbi muscolariRaro: rabdomiolisi	Comune: mialgiaNon comune: miopatia
Alterazioni renali e delle vie urinarie
		Raro: pollachiuria
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
		Raro: ginecomastia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comune:     febbre,         stato  di torpore, affaticamento	Comune:       affaticamento, malessere, febbre	Comune: malessereNon    comune:     febbre,         algidiffuse e asteniaRaro:  brividi,  dolore  toracico  e sindrome simil-influenzale

 Reazioni avverse associate ad abacavir Molte delle reazioni avverse riportate di sopra si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, statodi  torpore,  rash)  nei  pazienti  con   ipersensibilità  ad  abacavir.  Pertanto,  i  pazienti  con  uno  qualsiasi  di  questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile  presenza di tale reazione di ipersensibilità.  Se Trizivir è stato sospeso nei pazienti  a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di  riprendereun  medicinale  contenente  abacavir,  ciò  deve  essere  fatto  in  un  ambiente  dove  sia  disponibile  un  pronto intervento medico (vedere paragrafo 4-4).Molto  raramente  sono  stati  riportati  casi  di  eritema  multiforme,  sindrome  di  Stevens  Johnson  e  necrolisi epidermica tossica dove l’ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa.
In tali casii medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. 1  Reazioni avverse ematologiche con  zidovudina Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed inpazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva   midollare antecedente al trattamento)  e  particolarmente  in  pazienti  con  numero  di  cellule  CD4  inferiore  a  100/mm3-  Può  rendersi necessaria  la  riduzione  della  posologia  o  la  sospensione  della  terapia  (vedere  paragrafo  4-4).  L'anemia  puòrichiedere trasfusioni. L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12  al momento dell'inizio della terapia con zidovudina. Acidosi lattica Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a graveepatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4-4). www.gsk.it – Area Medico Scientifica
 11 - 18 © Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Lipodistrofia/anomalie metaboliche La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia)nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4-4 ). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale dicombinazione  (CART),  può  insorgere  una  reazione  infiammatoria  a  infezioni  opportunistiche  asintomatiche  o residuali (vedere paragrafo 4-4).  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esiste esperienza di sovradosaggio con Trizivir.
Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati.
Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti.
Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg.
Non è stata riportata alcuna reazione avversa inattesa.
Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.
L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide.
Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico - inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05A F30. Meccanismo d'azione e resistenza Abacavir, lamivudina e zidovudina sono tutti NRTI e inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2.
Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari a 5.trifosfato (TP).
La lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la zidovudina-TP sono substrati della trascrittasi inversa dell'HIV e agiscono come inibitori competitivi nei confronti dell'enzima.
Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con successiva interruzione della catena stessa.
Abacavir, lamivudina e zidovudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti. La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina nell’inibizione dell’HIV nelle cellule in coltura.
Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina.
Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, stavudina e lamivudina. Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F).
La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro ed in vivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico.
Isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina. 12 - 18 E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina o zidovudina, e PI o NNRTI.
E' stata dimostrata una ridotta sensibilità all'abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti.
I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli NRTI sono difficilmente suscettibili all'abacavir. Esperienza clinica Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive).
A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48 a settimana) non può essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana.
Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente). In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane, in pazienti naive, l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale simile all’associazione con nelfinavir, lamivudina e zidovudina. Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, è stata superiore in termini di durata della risposta della carica virale di 48 settimane rispetto alla lamivudina e la zidovudina.
In una popolazione simile di pazienti la durabilità della risposta antivirale di 120 settimane è stata dimostrata approssimativamente nel 70% dei pazienti. In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con un’associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in corso, la percentuale di pazienti con una carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di trattamento. In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento (< 5.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un moderato impatto sulla carica virale alla 48 a settimana. Attualmente non ci sono dati sull'uso di Trizivir in pazienti pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4 < 50 cellule/mm3). In pazienti pesantemente pre trattati il grado di beneficio di questa combinazione di nucleosidi dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina. Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con NNRTI o PI.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale.
La biodisponibilità assoluta di abacavir, lamivudina e zidovudina negli adulti è di circa 83%, 80 - 85%, e 60 - 70% rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando Trizivir veniva somministrato da solo, sia quando veniva somministrata l’associazione fissa di lamivudina/zidovudina e abacavir ed erano anche simili ai valori ottenuti in uno studio di bioequivalenza di Trizivir in volontari sani. Uno studio di bioequivalenza confrontava Trizivir con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg 13 - 18 assunte insieme.
E’ stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento.
Trizivir ha mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg , alla lamivudina 150 mg e alla zidovudina 300 mg assunte come compresse separate per AUC0-∞ e Cmax.
Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di Trizivir (leggera diminuzione della Cmax (media 18.32%) e incremento tmax (approssimativamente di 1 ora)), ma non influenzava l’assorbimento ( AUC0-∞).
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata durante l’assunzione di Trizivir. Nei pazienti, alla dose terapeutica (una compressa di Trizivir due volte al giorno), le medie (CV) allo steady state delle Cmax di abacavir, lamivudina e zidovudina nel plasma erano 3.49 µg/ml (45 %), 1.33 µg/ml (33 %) e 1.56 µg/ml (83 %), rispettivamente.
I corrispondenti valori di Cmin non hanno potuto essere stabiliti per abacavir ed erano 0.14 µg/ml (70 %) per la lamivudina e 0.01 µg/ml (64 %) per la zidovudina.
Le AUC medie (CV) per abacavir, lamivudina e zidovudina nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore erano 6.39 µg.ora/ml (31 %), 5.73 µg.ora/ml (31 %) e 1.50 µg.ora/ml (47 %), rispettivamente. E' stato osservato un modesto incremento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non è stata significativamente alterata.
La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina.
Si è osservato un effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della Cmax). Distribuzione Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente.
La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante, l'albumina (<36% dell'albumina sierica in vitro).
Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34.38%.
Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche.
Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche. Non sono prevedibili con Trizivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame. I dati mostrano che abacavir, lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale.
I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2.4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente.
Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica. Studi con abacavir dimostrano la buona penetrazione nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%.
Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 g/ml o 0,26 M. Metabolismo Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore.
La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale.
A causa del limitato metabolismo epatico (5.10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina. Il 5'-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale.
La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa. Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato con approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato.
Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine. Eliminazione L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5.7 ore.
La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Gli studi nei 14 - 18 pazienti con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale.
Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg.
La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni.
Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata. L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore.
Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir.
L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine.
I metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci. Popolazioni speciali Compromissione epatica: non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di Trizivir in pazienti con compromissione epatica.
Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione.
Dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato.
La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve insufficienza epatica (Child-Pugh score 5.6) che ricevevano una singola dose di 600 mg.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’emivita di eliminazione.
Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità della esposizione ad abacavir in questa popolazione di pazienti.
La farmacocinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili e aumentino in maniera considerevole in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale: l’emivita di eliminazione della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore.
La media della clearance sistemica della lamivudina è di circa 0,34 l/ora/kg con una predominante clearance renale ( > 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Studi in pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è diminuita dalla disfunzione renale. Da studi con zidovudina per via endovenosa, la media dell’emivita finale plasmatica è stata 1.1 ore e la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg. La clearance della zidovudina è stimata essere 0,34 l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare e una secrezione tubulare attiva dei reni.
Le concentrazioni di zidovudina sono incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata. Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale.
Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale. Poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min).
Trizivir deve essere evitato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 4.3). Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti di età superiore a 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non ci sono dati disponibili sul trattamento con l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina negli animali. Gli effetti tossicologici clinicamente rilevanti di questi tre medicinali sono anemia, neutropenia e leucopenia. 15 - 18 Mutagenesi e cancerogenesi Né l’abacavir, né la lamivudina né la zidovudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
Questo è consistente con la nota attività di altri analoghi nucleosidi. La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica in studi in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico.
La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e nei ratti dopo dosi ripetute per via orale.
Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina. Uno studio pilota ha dimostrato che la zidovudina viene incorporata all’interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell’infezione da HIV- 1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’infezione virale.
La zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina.
Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Lo studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali e avevano evidenziato un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina.
Il significato clinico di questi dati non è noto. Abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento. Il potenziale cancerogeno dell’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina non è stato valutato. Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.
In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare.
In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione.
Un anno dopo la nascita c'è stato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine). In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l'inizio dell'esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione.
Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale.
Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si è concluso che poichè l'incremento nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio di cancerogenesi transplacentare rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico. Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni.
I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine. La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto.
L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo.
L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3.7 volte 16 - 18 l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia.
Benchè il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell’uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico. Tossicità a dosi ripetute Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta.
Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico.
Inoltre non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri medicinali metabolizzati a livello epatico. A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto.
Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata. Tossicologia della riproduzione La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo.
Un simile effetto non è stato visto nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte. La zidovudina ha effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte.
Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l'organogenesi ha comportato un incremento nell'incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi. Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.
Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti.
A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir. Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile.
Similmente nè la lamivudina nè la zidovudina hanno effetti sulla fertilità.
La zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato. Rivestimento: Opadry green 03B11434 contenente: ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C 17 - 18

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Trizivir compresse è disponibile in confezioni contenenti blister opachi in PVC/Aclar da 60 compresse o in flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino contenenti 60 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/156/002 - Confezione in blister (60 compresse) EU/1/00/156/003 - Confezione in flacone (60 compresse)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 28 Dicembre 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

10 Aprile 2006 w

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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