Trisenox
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TRISENOX 1 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di TRISENOX contiene 1 mg di Triossido di arsenico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa Soluzione acquosa sterile, limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

TRISENOX è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata o refrattaria, caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o del gene PML (leucemia promielocitica) /RAR (recettore dell’acido retinoico)-alfa.Il trattamento precedente deve aver incluso chemioterapia e terapia retinoide. Il tasso di risposta a TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mielogena acuta non è stato esaminato

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia TRISENOX deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto del trattamento delle leucemie acute e delle speciali procedure di monitoraggio descritte nella Sezione 4.4.
La dose consigliata è la stessa per bambini, adulti ed anziani. Programma del trattamento di induzione: TRISENOX va somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione del midollo osseo (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche).
Se la remissione del midollo osseo non si verifica entro il 50º giorno, interrompere la somministrazione. Programma del trattamento di consolidamento: Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione.
TRISENOX va somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni alla settimana, seguita da un intervallo di 2 giorni, e ripetuta per 5 settimane. Uso pediatrico: L’esperienza nei bambini è limitata.
Su 7 pazienti di età inferiore ai 18 anni (range, 5.
16 anni) trattati con TRISENOX alla dose raccomandata di 0.15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa.
Sicurezza ed efficacia non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni.) Modo di somministrazione TRISENOX va somministrato per via endovenosa nell’arco di 1.2 ore.
La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie.
Non c’è bisogno di catetere venoso centrale.
A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde accertare un monitoraggio adeguato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione . Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): Il 25% dei pazienti affetti da LPA e trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre , dispnea, aumento del peso , infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi.
Questa sindrome può rivelarsi fatale.
Il trattamento della sindrome non è stato studiato in maniera completa, ma si è ricorsi alla somministrazione di steroidi a dosaggi elevati al primo sospetto di sindrome da differenziazione LPA, che sembra mitigare i segni e i sintomi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso , risultati anomali dell’auscultazione toracica o anomalie radiografiche) bisogna cominciare immediatamente il trattamento con steroidi a dosaggi elevati (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria.
Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi.
La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA.
Si consiglia di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX.
L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie.
Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra. Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG): Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo.
Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale.
Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT.
Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es.
chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es.
tioridazina), gli antidepressivi (es.
amitriptilina), alcuni macrolidi ( es.
eritromicina), alcuni antistaminici ( es.
terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici ( es.
sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es.
cisapride), un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipocaliemia o ipomagnesemia.
Nei trial clinici il 40% dei pazienti trattati con TRISENOX ha accusato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms.
E’ stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di TRISENOX, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di TRISENOX.
Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti: Prima di iniziare la terapia con TRISENOX, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e creatinina.
Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti vanno corrette e, se possibile, i farmaci noti per prolungare l’intervallo QT vanno interrotti.
Per i pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o di torsione di punta si dovrebbe effettuare un monitoraggio elettrocoronografico continuo.
Nel caso di pazienti QTc maggiore 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali, prima di considerare l’uso di TRISENOX.
Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/l e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dl.
I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT > 500 ms.
devono essere riesaminati e se necessario, vanno prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX.
Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, bisognerà ricoverare e il paziente deve essere ospedalizzato e dovrà essere monitorato in maniera continua, andranno monitorati gli elettroliti sierici e la terapia con TRISENOX dovrà essere temporaneamente interrotta finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anormalità elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno.
Non vi sono dati sull’effetto di TRISENOX sull’intervallo del QTc durante l’infusione.
Occorre eseguire elettrocardiogrammi due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento. Modifica della posologia: Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto, regolato o sospeso prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più ai sensi dei Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute, Versione 2, qualora si ritenga possibilmente associato al trattamento con TRISENOX.
I pazienti che manifestano reazioni che si ritiene siano associate a TRISENOX devono riprendere il trattamento solo dopo che l’evento tossico si è risolto, oppure dopo il ripristino allo stato basale dell’anormalità che ha dettato l’interruzione del trattamento.
In tali casi il trattamento va ripreso al 50% della precedente dose giornaliera.
Se l’evento tossico non si ripresenta entro 3 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere aumentata nuovamente al 100% della dose originaria.
I pazienti che accusano una recidiva della tossicità devono essere esclusi dal trattamento. Analisi di laboratorio: I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri, ematologici, epatici, renali e della coagulazionedel paziente devono essere monitorati almeno due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta alla settimana nella fase di consolidamento. Pazienti con compromissione renale od epatica: Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e l’efficacia di TRISENOX in pazienti con compromissione renale od epatica.
Particolare cautela va usata per quei pazienti con insufficienza renale che assumono TRISENOX, dal momento che l’escrezione renale è la principale via di eliminazione dell’arsenico. Pazienti anziani: I dati clinici disponibili sull’impiego negli anziani di TRISENOX sono limitati.
I pazienti anziani hanno un rischio maggiore di andare incontro ad una riduzione della funzione renale.
Dato che l’escrezione renale costituisce la via di eliminazione principale dell’arsenico, si deve prestare particolare attenzione con questi pazienti. Iperleucocitosi: In alcuni pazienti, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥ 10 x 103/ μ l).
Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco.
L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di TRISENOX.
Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di < 10 x 103/ μ l, eccetto per un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 103/ μ l durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) hanno accusato leucocitosi.
Tuttavia, in tutti questi pazienti la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata, entro l’inizio della remissione del midollo osseo, pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri prodotti medicinali terapeutici.
Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo.
I pazienti che assumono o che hanno assunto prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta.
Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri prodotti medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesemia.
La sezione 4.4.
contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT.
Non si conosce l’influenza di TRISENOX sull’efficacia di altri antileucemici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi su animali (vedere 5.3). Non sono stati effettuati studi sulle donne in stato di gravidanza che assumono TRISENOX.
Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente rimane incinta mentre assume questo prodotto, è necessario informarla del possibile rischio per il feto.
Gli uomini e le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con TRISENOX. L’arsenico viene escreto nel latte umano.
Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da TRISENOX nei bambini in corso di allattamento, l’allattamento deve essere sospeso prima e durante l’intero periodo di somministrazione.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4nel 37% dei pazienti.
Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT).
La leucocitosi si è verificata nel 50%dei pazienti con LPA, come da esami ematologici piuttosto che dalle segnalazioni di eventi indesiderati. Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate in questa popolazione.
 Le reazioni avverse gravi attribuite a TRISENOX includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi(3 prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutteratriale (1), iperglicemia (2) ed una varietà di eventi indesiderati gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea. In generale gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione.
Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia sugli eventi avversi e alle numerose terapie farmacologiche concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosità. La seguente tabella contiene una lista delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate ai farmaci per i107 pazienti trattati con TRISENOX in studi clinici. Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente
 

Classificazione per sistemied organi	Comune*	Non comune**
Patologie del sistemaemolinfopoietico	NeutropeniaTrombocitopenia	Neutropenia febbrileLeucocitosiLeucopenia
Disturbi del metabolismo e delnutrimento	IperglicemiaIpokaliemia	IpermagnesiemiaIpernatremiaChetoacidosi
Disturbi del sistema nervoso	Parestesie
Disturbi cardiaci		Versamento pericardicoTachicardia
Disturbi vascolari		Vasculite
Disturbi respiratori, toracici emediastinici	PleurodiniaDispnea	Emorragia alveolare polmonareVersamento pleuricoIpossia
Disturbi gastrointestinali		Diarrea
Disturbi cutanei e sottocutanei		PruritoEritema
Disturbi muscoloscheletrici,dei tessuti connettivi e delle ossa	Dolori osseiArtralgia	Mialgia
Disturbi generali e nel sito disomministrazione	PiressiaStanchezza	Dolore toracicoDolore
Esami dilaboratorio/strumentali	Intervallo QT prolungato all’ECGAumento dell’ALT Aumento dell’aspartato aminotransferasi	IperbilirubinemiaIpomagnesiemia

 *Comuni >1/100 e <1/10**Non comuni >1/1-000 e <1/100 Durante il trattamento con TRISENOX, 13 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere  paragrafo 4-4-).
27 pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale10 x 103/l) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/l.
La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia di induzione.
In questi studi la leucocitosi non era trattata con farmaci chemioterapici.  I farmaci usati per ridurre laconta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standardsi è dimostrato efficace.
Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria.
L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati. La mortalità negli studi pilota dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (> 10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura. Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (consultare la sezione4.4-).
Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale.
Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, un’anamnesi ditorsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ipocaliemia o ipomagnesemia.
Durante la terapia d’induzione, una paziente (che riceveva prodotti medicinalimultipli e concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.
La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza dare altre prove di prolungamento dell’intervallo QT. La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale.
Solo 2 pazienti hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato ed uno di essi ha continuato con ulteriore TRISENOX in un protocollo successivo.
44 pazienti hanno accusato sintomi associabili alla neuropatia.
Gran parte di questisintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibili terminando il trattamento con TRISENOX. Durante l’uso di Trisenox successivamente all’approvazione sono stati identificati i seguenti eventi avversi e sono stati inclusi in base alla frequenza osservata, al grado di serietà e al possibile nesso causale con Trisenox.
Tutti questi eventi sono risultati non comuni in termini di frequenza (fra>1/1000 e <1/100). 

Classificazione per sistemi ed organi	Non comuni
Infezione e infestazioni	Sepsi Polmonite battericaHerpes zoster
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia
Disturbi del metabolismo e del nutrimento	Disidratazione Ritenzione di liquidi
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale
Disturbi del sistema nervoso	Convulsioni Capogiri
Disturbi oculari	Vista offuscata
Disturbi cardiaci	Insufficienza cardiaca Tachicardia ventricolare Extrasistole ventricolare
Disturbi vascolari	Ipotensione
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Polmonite
Disturbi gastrointestinali	Vomito Dolore addominale
Disturbi cutanei e sottocutanei	Edema facciale Rash
Disturbi renali e urinari	Insufficienza renale
Disturbi generali e nel sito di somministrazione	Edema Brividi
Esami	Aumento della creatinina ematica Aumento ponderale

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es.
convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), TRISENOX deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina in dosi giornaliere di < 1 g/die.
La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l’arsenico urinario.
Per quei pazienti non in grado di assumere farmaci per via orale è consigliabile il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale.
Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di  1 g/die.
In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell’agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m2 ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane.
Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, la dialisi deve essere presa in considerazione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX27 TRISENOX è stato autorizzato in “Circostanze eccezionali”.
Ciò significa che, a causa della raritàdella malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) rivedrà ogni anno tutte le nuove informazioni che dovessero rendersi disponibili, e se necessario il presente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato. Meccanismo d’azione: Il meccanismo d’azione di TRISENOX non è  completamente noto.
Il triossidodi arsenico provoca cambiamenti morfologici e la frammentazione dell’acido deossiribonucleico(DNA) caratteristica dell’apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana in vitro.
Il triossido di arsenico causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR- alfa. Studi clinici:TRISENOX è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati conun regime a base di antraciclina e retinoidi, in due studi in aperto, a braccio unico e non comparativi.
Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l’altro era uno studiomulticentrico che coinvolgeva 9 istituti (n="4"0).
I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose media di 0,16 mg/kg/die di TRISENOX (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre ipazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die.
TRISENOX è stato somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche, fino ad un massimo di 60 giorni.
I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con TRISENOX per altre 25 dosi in unperiodo di 5 settimane.
La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico.
La remissione completa (RC) è stata definita come l’ assenza di cellule leucemiche visibili all’interno del midollo osseo e recupero periferico di piastrine e leucociti. I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto delle cellule staminali.
I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto delle cellule staminali.
L’età mediana dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni).
L’età mediana dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).I risultati sono sintetizzati nella tabella di seguito.Studio monocentricoN=12
 Studio multicentricoN="4"0Dosedi TRISENOX, mg/kg/die (Mediana, Range)
 0,16 (0,06 - 0,20)      0,15Remissione completa  11 (92%)        34 (85%)Tempo per la remissione del midollo osseo (Mediana)Tempo per la remissione completa (Mediana)
 32 giorni        35 giorni  54 giorni        59 giorniSopravvivenza a 18 mesi        67%    66% Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (< 18 anni di età), entrambi i quali hannoraggiunto una remissione completa.
Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (< 18anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa.
Non sono stati trattati bambini sottoi 5 anni d’età. Nel trattamento di follow-up successivo alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto ulteriore terapia di mantenimento con TRISENOX.
Tre pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto delle cellule staminali dopo aver completato la terapia con TRISENOX.
La durata mediana della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico.
Al momento dell’ultimo follow-up, 6 dei 12 pazientipartecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un  follow-up mediano di 28 mesi (range da 25 a29).
Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con  follow-up mediano di16 mesi (range da 9 a 25).
Le stime Kaplan-Meier della sopravvivenza a 18 mesi per ciascuno studio sono mostrate di seguito.100%80%60%40%   20%
  Studio monocentricoStudio multicentrico
 A rischio1240
 Decessi613
 A 18 mesi67%66%  0%0     6     12    18    24    30    36MesiLa conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento medianteTrascrittasi inversa - Reazione a catena della polimerasi (TI-RCP) della conversione del PML/RAR- alfa in normale sono mostrati nella tabella sottostante.Citogenetica a seguito della terapia con TRISENOX 

	Studio pilotamonocentricoN con RC= 11	Studio multicentricoN con RC = 34
CitogeneticaTradizionale[t(15;17)] Assente PresenteNon misurabile	8 (73%)1 (9%)2 (18%)	31 (91%)0%3 (9%)
TI-RCP perPML/RAR-alfa NegativaPositivaNon misurabile	8 (73%)3 (27%)0	27 (79%)4 (12%)3 (9%)

 Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d’età esaminati, da 6 a 75 anni.
Il tasso di risposta erasimile per i due sessi.
Non si ha esperienza dell’effetto di TRISENOX sulla PLA variante contenentele traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17). 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in pazienti affetti da LPA (n=12), tumori ematologici avanzati (n=12), e tumori solidi avanzati (n="2"2) che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici su TRISENOX dopo dosi endovenose singole o multiple di 0,06.0,30 mg/kg somministrate quotidianamente.
In questi studi, sono state misurate ed analizzate solo le concentrazioni plasmatiche dell’arsenico totale.
Le proprietà farmacocinetiche dell’arsenico trivalente, la specie attiva di TRISENOX, non sono state caratterizzate. L’entità dell’esposizione (come da AUC, area sotto la curva) all’arsenico sembrava aumentare in proporzione all’aumento delle dosi.
Le concentrazioni plasmatiche dell’arsenico erano massime verso il termine dell’infusione e poi si riducevano lentamente.
Con il dosaggio quotidiano, le concentrazioni plasmatiche sembravano raggiungere livelli stabili entro 8.10 giorni. Metabolismo: L’arsenico si accumula principalmente nel fegato, nel rene, nel cuore, nel polmone, nei peli e nelle unghie.
Le forme trivalenti dell’arsenico sono metilate nell’uomo e per la maggior parte escrete nelle urine.
Nei pazienti affetti da LPA, la somministrazione quotidiana di 0,15 mg/kg/die di triossido di arsenico ha portato ad un aumento di circa il quadruplo nell’escrezione urinaria dell’arsenico dopo un periodo da 2 a 4 settimane di dosaggio continuo, se si fa un confronto con i valori basali.
Studi enzimatici in vitro con microsomi epatici umani non hanno evidenziato attività inibitoria da parte del triossido di arsenico su substrati dei principali enzimi del citocromo P450, come 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11.
Non si prevedono interazioni tra farmaci che fungono da substrati per questi enzimi del P450 e TRISENOX. Escrezione: Studi con il triossido di arsenico radiomarcato hanno dimostrato che, dopo la somministrazione orale di 0,06 ng di arsenico, circa il 60% della radioattività si riscontrava nelle urine entro 8 giorni.
Il valore medio di elminazione plasmatica t1/2 nei pazienti che assumevano TRISENOX era di 92 ore.
Quest’emivita dell’eliminazione plasmatica di 92 ore è in linea con l’emivita dell’escrezione urinaria da 3 a 5 giorni riferita per l’arsenico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I limitati studi sulla tossicità riproduttiva del triossido di arsenico negli animali indicano embriotossicità e teratogenicità (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1.10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m2).
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità di TRISENOX.
I composti dell’arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule mammifere in vitro e in vivo.
Non si sono condotti studi formali sul potenziale cancerogeno del triossido di arsenico.
Tuttavia, il triossido di arsenico e altri composti inorganici dell’arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

idrossido di sodio acido cloridrico come regolatore del pH acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti, salvo quelli indicati in 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni Dopo diluizione in soluzioni endovenose, TRISENOX si mantiene stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 15.30ºC e per 48 ore a temperature refrigerate (2.8ºC).
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se esso non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso, prima dell’utilizzo del prodotto, sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore a 2º-8ºC, salvo dove si sia effettuata la diluizione in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiala di vetro al borosilicato di tipo I da 10 ml.
Ogni confezione contiene 10 fiale.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Preparazione di TRISENOX ATTENERSI RIGOROSAMENTE A UNA TECNICA ASETTICA PER TUTTE LE PROCEDURE DI MANIPOLAZIONE DI TRISENOX, VISTA L’ASSENZA DI CONSERVANTE NEL PRODOTTO. TRISENOX va diluito con 100-250 ml di soluzionedi glucosio 50 mg/ml (5%), o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml ( 0,9%), immediatamente dopo averlo aspirato dalla fiala.
Esclusivamente monouso. Le parti inutilizzate di ciascuna fiala vanno smaltite secondo modalità appropriate.
Non conservare le parti non utilizzate per una somministrazione successiva. TRISENOX non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali né somministrato simultaneamente a loro nella stessa linea endovenosa. TRISENOX va somministrato per via endovenosa nell’arco di 1.2 ore.
La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie.
Non c’è bisogno di catetere venoso centrale. La soluzione diluita deve essere limpida e incolore.
Ispezionare a vista tutte le soluzioni parenterali, per escludere la presenza di materia particellare e scolorimento prima della somministrazione.
Non usare la preparazione se essa contiene materia particellare estranea. Procedura per il corretto smaltimento Il prodotto non utilizzato, gli articoli che vengono a contatto con il prodotto ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Cephalon UK Ltd 20 Alan Turing Road Surrey Research Park Guildford,Surrey GU2 7YF Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/204/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 05 Marzo 2002 Data dell’ultimo rinnovo:

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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