Interazioni - [Vedi Indice]
L'assunzione concomitante di cibo aumenta moderatamente
l'estensione dell'assorbimento di estradiolo. Il cibo riduce il
tasso di assorbimento del trimegestone e riduce la
Cmax di circa il 50%, ma non influenza l'estensione
del suo assorbimento. Totelle può essere assunto
indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Non sono stati eseguiti studi clinici sull'interazione
farmaco-farmaco. Studi sul metabolismo in vivo ein
vitro hanno dimostrato che l'estradiolo e il trimegestone
vengono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A (CYP3A);
quindi si prevede che forti induttori del CYP3A come il
fenobarbitale, la fenitoina, la carbamazepina, la rifampicina e
il desametasone, possano ridurre le concentrazioni plasmatiche di
estradiolo/trimegestone. Questo può comportare una
diminuzione dell'effetto e/o modifiche del profilo del
sanguinamento uterino. Gli inibitori del CYP3A come la
cimetidina, l'eritromicina, il ketoconazolo, l'itraconazolo,
l'indinavir e il ritonavir possono aumentare le concentrazioni
plasmatiche di estradiolo/trimegestone e provocare effetti
collaterali. Quindi si consiglia cautela quando l'associazione
estradiolo/trimegestone viene somministrata assieme ad uno dei
farmaci suddetti.
Studiin vitro hanno dimostrato che il trimegestone
può inibire il citocromo P450 2C19 (CYP2C19). La rilevanza
clinica non è nota; tuttavia il trimegestone può
aumentare moderatamente le concentrazioni plasmatiche dei farmaci
metabolizzati attraverso il CYP2C19 come il citalopram,
l'imipramina e il diazepam.
Studi simili condotti in vitro con il citocromo P450 3A4
(CYP3A4) hanno dimostrato un basso potenziale di interazione.
Interazioni cliniche tra il farmaco e i substrati del CYP3A4 (es.
ciclosporina) non sono attese.
Totelle non deve essere utilizzato durante la gravidanza e
l'allattamento. Se insorgesse una gravidanza durante il
trattamento con Totelle, questo deve essere immediatamente
interrotto. Non vi sono dati disponibili sull’esposizione a
Totelle durante la gravidanza. Studi su animali hanno mostrato
tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3Dati
preclinici di sicurezza ). Il rischio potenziale per
l’uomo è sconosciuto. I risultati degli studi
epidemiologici ad oggi non hanno indicato un effetto teratogeno
quando donne in stato di gravidanza sono state inavvertitamente
esposte a combinazioni estro/progestiniche.
Non è stato effettuato nessuno studio sugli effetti
sulla capacità di guidare e sull’uso di
macchine.
L'evento avverso più frequentemente riportato, durante
studi clinici di fase III condotti su 875 donne trattate con
Totelle, è stato dolore alle mammelle in circa una donna
su cinque.
Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici di
fase III erano i seguenti:
|
Sistema
|
Effetti collaterali comuni:
> 1/100 < 1/10
|
Effetti collaterali non comuni:
> 1/1000 e < 1/100
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Riproduttivo
|
malattia fibrocistica mammaria, dismenorrea,
menorragia,
disordini mestruali,
leucorrea
|
carcinoma mammario,
neoplasia mammaria benigna, iperplasia endometriale,
polipo uterino,
fibromi uterini aggravati, candidiasi vaginale, ingrossamento
mammario
|
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Gastrointestinale
|
dolore addominale,
distensione addominale
|
vomito,
stipsi,
diarrea
|
|
Nervoso
|
cefalea
|
ictus,
emicrania,
vertigini
|
|
Muscolo scheletrico
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crampi muscolari,
dolore agli arti
|
artralgia
|
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Psiche
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nervosismo,
umore depresso
|
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Vascolare
|
|
trombosi venosa profonda o superficiale,
tromboflebite,
ipertensione
|
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Generale
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edema periferico,
aumento di peso,
astenia,
aumento dell'appetito
|
|
Cute e tessuti sottocutanei
|
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acne,
rash eritematoso,
prurito,
alopecia,
seborrea
|
|
Epatobiliare
|
|
colelitiasi,
prove di funzionalità epatica anormali
|
Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione
con trattamento estro-progestinico:
Neoplasia benigna e maligna: cancro endometriale.
La tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda
alle gambe o alla pelvi ed embolia polmonare, è più
frequente fra le donne che fanno uso della terapia sostitutiva
ormonale rispetto a quelle che non ne fanno uso. Per ulteriori
informazioni, vedere i paragrafi 4.3- Controindicazioni e
4.4 - Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo: casi isolati
di cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora
vascolare.
Effetti avversi seri non sono stati segnalati dopo ingestione
acuta, da parte di bambini piccoli, di dosi elevate di
contraccettivi orali contenenti estrogeni/progestinici. Il
sovradosaggio può provocare nausea e vomito, e nelle donne
può verificarsi emorragia da sospensione. Non esiste alcun
antidoto specifico e l'ulteriore trattamento deve essere
sintomatico.
Gruppo farmaco terapeutico: progestinici ed estrogeni in
combinazione.
Codice ATC : G03F
Estradiolo: il principio attivo, estradiolo, è
chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno
umano. Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni
nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.
L'estradiolo previene la perdita ossea che segue la menopausa o
l'ovariectomia.
Trimegestone:il trimegestone è un progestinico
norpregnanico, con un'affinitàin vitro per il
recettore progestinico circa 6 volte superiore a quella del
progesterone. Il trimegestonein vivo, non possiede
una significativa attività androgenica, estrogenica,
mineralcorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Poiché l’estradiolo promuove la crescita
dell’endometrio aumenta quando non è bilanciato da
progestinico il rischio di iperplasia endometriale e di cancro.
Il trimegestone riduce il rischio di iperplasia endometriale
indotto da estrogeni.
Durante gli studi clinici con TOTELLE:
Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto
nelle prime settimane di trattamento.
Per ogni ciclo, sanguinamenti regolari si sono verificati nel
90-95% delle donne con una durata media di 4-5 giorni. Nel 90% o
più di queste donne, il sanguinamento è iniziato
entro una settimana dopo la sospensione del trimegestone.
La carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un
rapido declino della massa ossea e ad un aumento del turnover
osseo.
L’estradiolo previene l’osteoporosi
postmenopausale riducendo la perdita ossea. Gli effetti di
Totelle sulla densità minerale ossea sono stati analizzati
in uno studio clinico comparativo di due anni, randomizzato, in
doppio cieco condotto su 483 donne in post menopausa.. I
risultati mostrano che il trimegestone non interferisce
sull’aumento di massa ossea osservato con
l’estradiolo. La variazione percentuale della
densità minerale ossea rispetto al valore di base nella
colonna vertebrale lombare, nel collo del femore e
nell’anca in toto in donne che hanno completato il
trattamento di due anni è stata rispettivamente 4,76
± 3,82% (media ±DS), 2,51 ± 3,21% e 1,76
±2,38. A livello della colonna vertebrale lombare,
l’aumento era maggiore nelle donne con osteopenia ( T
score della densità minerale ossea al momento
dell'inclusione compreso fra -1 e -2,5 DS) rispetto alle donne
con densità minerale ossea basale normale rispettivamente
5,3 ± 3,9% vs 4,0 ±3,6% . La percentuale di donne
che hanno mantenuto o aumentato la densità minerale ossea
durante il trattamento è stata del 89,5% a livello della
colonna vertebrale lombare, e 77,9% all’anca in toto.
I marker biochimici del riassorbimento e della formazione
ossea erano diminuiti fino ai valori medi prima della menopausa
con una riduzione di circa il 40% dei marker della formazione
ossea e di circa il 65% dei marker del riassorbimento osseo.
Sono stati anche dimostrati effetti sul profilo lipidico del
siero. Negli studi clinici, Totelle ha ridotto i livelli del
colesterolo totale, i livelli del colesterolo LDL e la
lipoproteina (a) e aumentato i livelli del colesterolo HDL. Il
rapporto HDL/LDL è aumentato. I livelli di trigliceridi
erano aumentati ma generalmente si sono mantenuti
all’interno del range normale. La rilevanza clinica di
queste variazioni è sconosciuta.
Estradiolo:dopo somministrazione orale di 2 mg di
estradiolo in forma micronizzata, si verifica un rapido
assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. L'estradiolo
subisce un ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato e
nell'intestino tenue e dopo una dose singola, raggiunge picchi di
concentrazioni plasmatiche di circa 57-88 pg/ml entro 4-8 ore.
Gli estrogeni sono principalmente escreti con le urine in forma
biologicamente inattiva; essi vengono inoltre escreti con la
bile, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione
enteroepatica). Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di
estradiolo, la concentrazione plasmatica media è di circa
120 pg/ml. Quando l'estradiolo è stato co-somministrato
con il trimegestone non si sono verificate alterazioni
farmacocinetiche. L'estradiolo si lega in maniera elevata alle
proteine plasmatiche (98%), principalmente all'albumina. Il
metabolismo dell'estradiolo avviene principalmente nel fegato e
nell'intestino ma anche negli organi bersaglio, e implica la
formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, tra cui
l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e
glucuronidi.
Trimegestone:dopo dosi orali singole di 0,5 mg
somministrate a digiuno a donne in post-menopausa, il
trimegestone viene assorbito rapidamente e completamente con
picchi di concentrazione plasmatica di 12-15 ng/ml raggiunti in
30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo
somministrazione orale è di circa il 100%. L'emivita di
eliminazione terminale è di circa 15 ore (range da 12 a
20 ore). La farmacocinetica del trimegestone è
proporzionale alla dose nel range di dose compreso tra 0,25 e 1
mg. Dopo somministrazione ripetuta di una dose giornaliera di 0,5
mg, lo steady-state viene raggiunto alla terza somministrazione
con concentrazioni medie intorno ai 3,0 ng/ml. La farmacocinetica
del trimegestone dopo somministrazione ripetuta può essere
prevista sulla base della farmacocinetica della dose singola. Il
trimegestone e il suo metabolita principale, il trimegestone
solfato, sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane
(98%). Al di sopra del range di concentrazioni raggiunto dopo la
somministrazione delle dosi utilizzate negli studi clinici, il
legame è costante e non saturabile. Il volume di
distribuzione allo steady state dopo somministrazione endovenosa
è 1,8 l/kg.
Il trimegestone viene altamente metabolizzato. La principale
via metabolica è la solfoconiugazione; una via minore
è l'ossidazione tramite l'isoenzima CYP3A4 in base ai dati
in vitro. Il trimegestone solfato ha concentrazioni
plasmatiche 10 volte superiori ed un'emivita più lunga (30
ore) del trimegestone, ma meno di un decimo dell'affinità
di legame del trimegestone per il recettore progestinico. Nel
plasma il trimegestone solfato è il principale costituente
della AUC dopo una dose orale singola (circa il 55%). Il
trimegestone immodificato costituisce circa l'8% della AUC,
mentre il trimegestone glucuronide e i metaboliti 1- e 6-
idrossilati costituiscono assieme circa il 5% dell'AUC. Dopo
somministrazione orale di trimegestone radiomarcato, il 38% della
dose viene escreta nelle urine mentre il 54% viene escreta nelle
feci. Nelle urine non viene escreto il trimegestone
immodificato.
Non sono state osservate differenze nei parametri
farmacocinetici per l'estradiolo, il trimegestone e il
trimegestone solfato, in donne più anziane (>65 anni)
in confronto alle donne più giovani in post-menopausa.
In donne con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance
della creatinina > 30 ml/min/1.73 m2) non sono
stati osservati effetti sulle concentrazioni plasmatiche di
estradiolo, trimegestone e trimegestone solfato. In donne con
grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30
ml/min/1.73 m2) i dati sono scarsi ma indicano un
aumento delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo e di
trimegestone solfato.
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica su donne con
patologie epatiche.
Estradiolo:il profilo di tossicità
dell'estradiolo è ben noto. Non sono disponibili dati
preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che
aggiungano informazioni agli altri dati inclusi in altre sezioni
del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Trimegestone: Studi tossicologici di sei (6) mesi
nel ratto e nella scimmia non hanno mostrato altra
tossicità specifica su organi bersaglio oltre agli effetti
associati all'azione progestinomimetica del composto. Studi di
embrio-tossicità sono stati condotti con alti dosaggi di
trimegestone da solo in ratti e conigli. Indagini istologiche nei
conigli hanno mostrato una mascolinizzazione dose-dipendente in
alcuni feti di sesso femminile con tutti i dosaggi testati.
Questo effetto è stato riportato per altri progestinici e
la rilevanza di questo fenomeno nell’uomo è
sconosciuta.
Estradiolo/Trimegestone: in studi a lungo termine
condotti sulle scimmie, l'associazione estradiolo/trimegestone ha
indotto iperglicemia reversibile tempo e dose dipendente a
esposizioni che erano all'incirca 6 o più volte
superiori a quelle che si verificano nelle donne. In studi
clinici specifici alla dose raccomandata, non sono stati
osservati effetti avversi sul metabolismo del glucosio e
dell'insulina.
Studi di carcinogenesi condotti nel topo e nel ratto hanno
mostrato solo neoplasie ormono-dipendenti dose-correlate un
effetto riconosciuto in altre combinazioni estro/progestiniche.
Compresse rivestite bianche
Nucleo:
Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, Magnesio stearato,
talco.
Rivestimento:
Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera
carnauba, gliceril monooleato, Macrogol 20.000, cellulosa
microcristallina, glassa farmaceutica (shellac), povidone,
glicole propilenico, acido stearico, saccarosio, titanio
diossido (E171).
Compresse rivestite di colore marrone-rossiccio
Nucleo:
Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, magnesio stearato,
talco.
Rivestimento:
Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera
carnauba, gliceril monooleato, Macrogol 20.000, metil
paraidrossibenzoato, cellulosa microcristallina, glassa
farmaceutica (shellac), povidone, glicole propilenico, propil
paraidrossibenzoato, ossido di ferro rosso (E172), benzoato di
sodio (E211), acido stearico, saccarosio, titanio diossido (E171).
Non applicabile
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
Confezioni blister di polivinilcloruro (PVC)/polietilene
(PE)/policlorotrifluoroetilene (Aclar)/ foglio di alluminio.
Ogni blister contiene 28 compresse (14 compresse contenenti 2
mg di estradiolo e 14 compresse contenenti 2 mg di estradiolo e
0,5 mg di trimegestone).
Le confezioni sono da 1 blister da 28 compresse e da
3 blister da 28 compresse.
Non ci sono istruzioni specifiche.
WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge, Irlanda
Rappresentante per l'Italia: WYETH LEDERLE S.p.A. -
Via Nettunense n. 90 - Aprilia (LT)
-Confezione contenente 1 blister da 28 compresse AIC N. 035316013/M
-Confezione contenente 3 blister da 28 compresse AIC N. 035316025/M
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Agosto 2001
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Agosto 2001
