REBETOL
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Rebetol 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula di Rebetol contiene 200 mg di ribavirina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Rebetol contiene 40 mg di lattosio monoidrato.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Bianca, opaca e impressa con inchiostro blu.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Rebetol è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di terapia combinata con peginterferone alfa-2b (adulti) o interferone alfa-2b (adulti, bambini (3 anni o più di età) e adolescenti).
Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia. Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’alfa-2b), o sull’uso di Rebetol con peginterferone alfa-2b in bambini o adolescenti. Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione di questo prodotto. Pazienti mai trattati in precedenza Pazienti adulti: Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di HCV-RNA sierico (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti: Rebetol è utilizzabile, in regime di combinazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico.
La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, così come i fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale.
I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Pazienti con recidiva Pazienti adulti: Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l’interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

2Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C. Dose da somministrareLa dose di Rebetol è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1).
Le capsule di Rebetol devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti. Pazienti adulti: Rebetol deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b(1,5 microgrammi/kg/settimana) o interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana).
La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente.
Ilregime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5-1). 

Tabella 1    Dose di Rebetol sulla base del peso corporeo
Peso del paziente (kg)	Dose giornaliera di Rebetol	Numero di capsule da 200 mg
< 65	800 mg	4 a
65 – 85	1-000 mg	5 b
> 85	1-200 mg	6 c

a: 2 al mattino, 2 alla serab: 2 al mattino, 3 alla sera c: 3 al mattino, 3 alla sera Rebetol capsule in combinazione con interferone alfa-2b pegilato: Durata del trattamentoPredittività della risposta virologica sostenuta: I pazienti infetti con il virus genotipo 1 che non ottengono una risposta virologica alla settimana 12, hanno una scarsissima probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta (vedere anche paragrafo 5-1).        Genotipo 1: Per i pazienti che hanno mostrato una risposta virologica alla settimana 12, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi.
per un totale di48 settimane).In un sottogruppo di pazienti con genotipo 1 e con bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi per HCV-RNA dopo 4 settimane di trattamento e sono rimasti negativiper HCV-RNA alla settimana 24, il trattamento può essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere proseguito per ulteriori 24 settimane (ad esempio durata totale del trattamento di48 settimane).Comunque, un trattamento della durata totale di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5-1).        Genotipi 2 e 3: Si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane.        Genotipo 4: In generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati più difficili da trattaree gli scarsi dati degli studi (n="6"6) indicano che sono compatibili con la durata del trattamento indicata per il genotipo 1- Rebetol capsule in combinazione con interferone alfa-2b: Durata del trattamento: Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti sianotrattati per almeno sei mesi.
Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno,i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).        Genotipo 1: Il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (adesempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCV- RNA dopo sei mesi di trattamento.        Genotipo non 1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altrofattore prognostico (ad esempio età  40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).3Bambini di tre anni e più e adolescenti: (per i pazienti con peso corporeo < 47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al RCP di ribavirina 40 mg/ml soluzione orale).Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 MUI/m2  tre volte la settimana (Tabella 2).Rebetol capsule va somministrato per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).  a1 al mattino, 2 alla serab2 al mattino, 2 alla sera Durata del trattamento in bambini e adolescentiGenotipo 1: La durata del trattamento raccomandata è di 1 anno.
I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una rispostavirologica sostenuta (valore predittivo negativo 96 %).
La risposta virologica viene definita comeassenza di rilevabilità di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento.
In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto.Genotipi 2 o 3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane. Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di follow-up sono state 36 % per il genotipo 1 e 81 % per i genotipi 2/3/4- Aggiustamento posologico per tutti i pazientiSe durante la terapia con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b insorgono gravireazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse.
Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico,Tabella 3).
Poichè l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard.
Il potenzialeimpatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può esserevalutato. 

Tabella 3    Linee guida per l’aggiustamento posologico
Valori diLaboratorio	Ridurre solo la dose giornaliera di Rebetol negli adultia 600 mg/die*, la dose pediatrica a 7,5 mg/kg,se:	Ridurre solo la dose di peginterferone alfa-2b(adulti) o di interferone alfa-2b (adulti e bambini) della metà, se:	Sospendere la terapia di associazione se:
Emoglobina	< 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Emoglobina in: pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile	diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento(riduzione permanente della dose)		< 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose
Globuli bianchi	-	< 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
Neutrofili	-	< 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Piastrine	-	Adulti < 50 x 109/lBambini < 80 x 109/l	Adulti < 25 x 109/lBambini < 50 x 109/l
Bilirubina diretta	-	-	2,5 x ULN**
Bilirubina	> 5 mg/dl	-	Adulti > 4 mg/dl

  4  *        Somministrata in due dosi separate, al mattino e alla sera.**      Limite superiore del valore normale Uso in particolari tipi di pazienti Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance apparente (vedere paragrafo 5-2).
Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima dicominciare la terapia con Rebetol.
I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedere paragrafo 4-3).
I soggetti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia.
Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (Tabella 3), Rebetol e peginterferone alfa-2b/interferone alfa-2b devonoessere sospesi. Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: Non sembra esserci interazione farmacocinetica frala ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5-2).
Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol. Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni): Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina.
Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Rebetol (vedere paragrafo 5-2). Uso in pazienti con meno di 18 anni di età: Rebetol in capsule o soluzione orale può essere usato in associazione con interferone alfa-2b in bambini (di 3 anni o più) e adolescenti.
La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del paziente (vedere paragrafo 4-1).
La sicurezzae l’efficacia di Rebetol con interferone pegilato o altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata. Pazienti coinfettati con HCV/HIV: I pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4-4).
Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. − Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3).
In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. − Donne in allattamento. − Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4). − Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi. − Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato. − Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme). Bambini e adolescenti: 5 -   Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio. A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b: − Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC): Gravi effetti sul SNC, in particolaredepressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti intrattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up.
Fra i bambini e gliadolescenti, trattati con Rebetol in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentatosuicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione ealterazioni dello stato mentale.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno osintomo di disturbi psichiatrici.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione,da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestaideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2bo interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico. Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo chesia  stata  assicurata  una  appropriata  diagnosi  individuale  e  una  gestione  terapeutica  della  condizione psichiatrica.
L’uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesidi condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4-3).  I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficacee Rebetol non deve essere somministrato da solo.
La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile. Non c’è esperienza sul trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b in pazienti recidivati dopo terapia con Rebetol + interferone alfa-2b. Tutti i pazienti negli studi sull’epatite cronica C avevano una biopsia epatica prima dell’inclusione, main certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica.
Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento. Rischio teratogeno:Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4-3).
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4-6 e 5-3). Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4-6 e 5-3). Emolisi: Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 %circa dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti e bambini o adolescenti).
Sebbene  6la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi.
Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiacapre-esistente (vedere paragrafo 4-3).
Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramentoil trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4-2). Pazienti cardiopatici: I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati.
Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento.
Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento.
Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica.
Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento. Funzionalità epatica: Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato.
Nei pazienti che evidenziano unprolungamento di quei marker che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto. Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti Crescita e sviluppo: Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescitalineare (decremento percentile medio del 9 %) e un decremento nel tasso di aumento di peso(decremento percentile medio del 13 %).
Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14 %) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentualedi crescita lineare > 15; di questi 5 (6 %) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno.
Inoltre, studi preclinici di tossicità neglianimali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5-3).
Pertanto è necessario valutare il rischio/beneficio dell’uso combinato di Rebetol e interferone alfa-2b nei bambini piccoli, prima dell’inizio della terapia.
I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono Rebetol incombinazione con interferone alfa-2b.
Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, losviluppo e sulla maturità sessuale. Monitoraggio della funzionalità tiroidea: Approssimativamente il 12 % dei bambini trattati con Rebetol e interferone alfa-2b ha sviluppato incremento del TSH.
Un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore.
Prima dell’inizio della terapia coninterferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale.
La terapia con interferone alfa-2b può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento Rebetol e con interferone alfa-2b.Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH). Co-infezione da HCV/HIV: Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa(NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina.
Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrataribavirina.
In particolare, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4-5).  7Inoltre, deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitareil rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.
L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.I pazienti trattati con la terapia di combinazione Rebetol e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b e zidovudina potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare anemia. Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con Rebetole peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti.
Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannososu denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giornoe sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici.
Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito.Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo. Esami di laboratorio: Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completoe con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia.
I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono: 

	Emoglobina	Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)
		Bambini: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)
	Piastrine	≥ 100.000/mm3
	Neutrofili	≥ 1-500/mm3

 Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento eperiodicamente se clinicamente indicato. Pazienti di sesso femminile in età fertile: Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi.
Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4-6). L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti. Uso in pazienti con rare patologie ereditarie: Ogni capsula di Rebetol contiene 40 mg di lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450.
La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450.
Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici.
Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è bassa. Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi. Interferone alfa-2b: In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. 8 Antiacidi: La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14 %.
È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato.
Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: Studi in vitro hanno dimostrato che la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e stavudina.
Il significato clinico di questi risultati non è noto.
Tuttavia, questi risultati in vitro, suggeriscono la possibilità che l’uso concomitante di Rebetol con la zidovudina o la stavudina possa determinare un incremento della viremia plasmatica dell’HIV.
Pertanto si raccomanda di controllare attentamene i livelli plasmatici di HIV RNA in pazienti trattati contemporaneamente con Rebetol e con uno dei due agenti.
Se i livelli di HIV RNA aumentano, l’utilizzo concomitante di Rebetol con gli inibitori della transcriptasi inversa deve essere rivisto. L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha portato ad acidosi lattica.
Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici.
Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir).
La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata.
Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2). Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L’uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza. Dati preclinici: -   Fertilità: Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). -   Teratogenicità: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). -   Genotossicità: La ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3). Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza.
La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.
Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4).
Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto. Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo.
Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano.
Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcun tipo specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. 9 Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner. Allattamento: Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto.
Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Pazienti adulti:La sicurezza di Rebetol capsule è stata valutata in tre studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in uno in associazione con peginterferone alfa-2b. E’ probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia coninterferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore. La Tabella 4 descrive i regimi posologici e l’esposizione al farmaco dei pazienti in studi clinicicondotti in pazienti trattati per un anno e mai esposti in precedenza ad interferone (pazienti naïve).
Gli effetti indesiderati riportati per questi pazienti sono elencati nella Tabella 5- 

Tabella 4    Regime posologico ed esposizione dei pazienti al farmaco
Trattamento	Regime posologico	Numero di pazienti trattati per un anno
Rebetol + peginterferon e alfa-2b	Rebetol ( 10,6 mg/kg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana)	188
Rebetol + interferone alfa-2b	Rebetol (1-000/1-200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana)	505

   

Tabella 5    Effetti indesiderati riportati (incidenza 1 % - ≥ 10 %) in pazienti adulti che assumonoRebetol capsule insieme a interferone pegilato alfa-2b o interferone alfa-2b iniettabileMolto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100 and < 1/10)(CIOMS III )
Classificazione sistemica organica	≥ 10 %	5 % - < 10 %	1 % - < 5 %
Infezioni e infestazioni	Infezione virale, faringite	Rinite	Bronchite, herpes simplex, infezione fungina, otite media, infezione del tratto urinario, sinusite
Neoplasie benigne, maligne e non specificate(compresi cisti e polipi)			Neoplasia non specificata

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Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Anemia, neutropenia		Linfopenia, linfoadenopatia, trombocitopenia
Alterazioni del sistema endocrino		Ipotiroidismo	Ipertiroidismo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia, labilità emotiva, ansia	Agitazione, nervosismo	Comportamenti aggressivi, apatia, sogni anormali, psicosi, disturbi del sonno, ideazione suicidaria, diminuzione della libido, confusione, pianto anormale
Alterazioni del sistema nervoso	Secchezza delle fauci, cefalea, capogiri, diminuzione della concentrazione	Parestesia, alterazione del gusto	Vampate di calore, iperestesia, sonnolenza, ipoestesia, tremore, emicrania, ipertonia, atassia, disfonia, sincope, perdita del gusto
Disturbi oculari		Visione offuscata	Congiuntivite, visione anormale, dolore agli occhi, disturbi alle ghiandole lacrimali
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare			Vertigini, diminuzione/perditadell’udito, tinnito, dolore alle orecchie
Alterazioni cardiache		Tachicardia	Palpitazioni
Alterazioni del sistema vascolare			Ipotensione, ipertensione
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Tosse, dispnea	Tosse non produttiva	Congestione nasale, disturbi respiratori, rinorrea, epistassi
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Nausea, diarrea, dolore addominale, vomito	Costipazione, dispepsia, dolore al quadrante superiore destro	Flatulenza, gengive sanguinanti, glossite, perdita di feci, stomatite, stomatite ulcerativa, gengivite, colite
Alterazioni del sistema epatobiliare			Epatomegalia, ittero
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash	Aumento della sudorazione	Eczema, alterazione della consistenza del capello, reazioni di fotosensibilità, eritema, rash eritematoso, rash maculopapulare, acne, dermatite, psoriasi,peggioramento della psoriasi, disturbi della pelle, ematomi
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletri	Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico		Artrite

  11
 

co e tessuto connettivo
Alterazionirenali e delle vie urinarie			Minzione frequente, poliuria
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella		Donne: menorragia, disturbi mestruali	Donne: amenorrea, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazion e	Infiammazione al sito di iniezione, reazioni al sito di iniezione, affaticamento, febbre,rigidità, sintomi di tipo influenzale, astenia, irritabilità	Dolore toracico	Dolore al sito di somministrazione, edema periferico, malessere, sete
Indagini diagnostiche	Calo ponderale		Soffio cardiaco, anomalie urinarie

  Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazientitrattati con Rebetol e peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con Rebetol + interferone alfa-2b.
I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % deibambini e adolescenti trattati con Rebetol in associazione sia con il peginterferone alfa-2b (solo adulti)che con l’interferone alfa-2b. La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado1 o 2 della scala WHO).
Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186[21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]); nel 7 % di questo gruppo di trattamento è statainoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO. In uno studio clinico, pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, hanno riportato eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita che includevano pensieri suicidi (1 %) e tentativo di suicidio (0,4 %).
Dopo la commercializzazione sono stati raramente riportati psicosi e allucinazioni. Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferonealfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia.
Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici. Dopo la commercializzazione di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati molto raramente i seguenti eventi (< 1/10-000): Alterazioni del sangue e del sistema linfaticoAnemia aplastica.
E’ stata riportata aplasia delle cellule della serie rossa. Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneTossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano regimi NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV. Alterazioni dell’apparato gastrointestinalePancreatite12Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoEritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica. Bambini e adolescenti:In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6 % hainterrotto la terapia a causa di effetti indesiderati.
In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esisteuna specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9 %) e in peso(decremento percentile medio del 13 %) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo4.4).
Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispettoai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo4.4).
Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti.
Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.La Tabella 5a elenca gli effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici inpazienti pediatrici, e non precedentemente riportati con un’incidenza ≥ 1 % negli adulti.
Tutti gli effetti riportati con un’incidenza ≥ 10 % negli studi pediatrici sono stati precedentemente osservati negli adulti (Tabella 5) e non sono ripetuti nella tabella pediatrica. 

Tabella 5a   Effetti indesiderati riportati in studi clinici pediatrici (≥ 1 % dei pazienti trattati con Rebetol+ interferone alfa-2b iniettabile)Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Classificazione   sistemica organica	≥ 10 %	5 % - < 10 %	1 % - < 5 %
Infezioni e infestazioni	Infezione virale, faringite		Ascesso dentale, infezione batterica, infezione fungina, herpes simplex, otite media, infezione polmonare,gastroenterite, infezione del tratto urinario, vaginite
Neoplasie benigne, maligne e non specificate(comprese cisti e polipi)			Neoplasia (non specificata)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Anemia, neutropenia		Trombocitopenia, linfoadenopatia
Alterazioni del sistema endocrino	Ipotiroidismo		Ipertiroidismo, virilismo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Ipertrigliceridemia, iperuricemia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Depressione, labilità emotiva, insonnia	Agitazione	Reazioni aggressive, ansia, apatia, disturbi del comportamento, sogni anormali,nervosismo, disturbi del sonno, sonnambulismo, ideazioni suicidarie, confusione
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea, vertigini	Tremore, sonnolenza	Ipercinesia, disfonia, parestesia, iperestesia,

  13
 

			ipoestesia, diminuzione della concentrazione
Disturbi oculari			Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Alterazioni del sistema vascolare		Pallore	Sindrome di Raynaud, vampate di calore
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Epistassi	Tosse, dispnea, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, tachipnea
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito		Costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo, disturbigastrointestinali, glossite, perdita di feci, ulcerazioni della bocca, disturbi rettali, stomatite, stomatite ulcerativa, odontalgia, disturbi dentali, dolore al quadrante superiore destro
Alterazioni del sistema epatobiliare			Anormalità della funzionalità epatica
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, rash	Prurito	Acne, eczema, disordini delle unghie, secchezza cutanea, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, scolorimento della cute, disturbi della pelle, eritema, aumento della sudorazione, ematomi
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie			Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella			Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginaliUomini: dolore ai testicoli
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Infiammazione e reazioni al sito diiniezione, affaticamento, febbre, rigidità, sintomi di tipo influenzale, malessere, irritabilità	Dolore al sito di iniezione	Astenia, edema, dolore toracico
Indagini diagnostiche	Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)

  14
 

Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche

Lacerazione della cute

  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa- 2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina in capsule (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio.
Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05A B04. La ribavirina (Rebetol), è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro l’RNA e il DNA di alcuni virus.
Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con peginterferonealfa-2b o interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto.
Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici.
I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effettonell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo sei o 12 mesidi terapia e sei mesi di follow up. Studi clinici con Rebetol in adultiL’utilizzo di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è stato valutatoin cinque studi clinici.
I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali. Pazienti con recidivaDue studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up.
La terapia di associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologicasostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49 % vs 5 %,p  0,0001).
Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica. Pazienti mai trattati in precedenzaTre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due conRebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol + peginterferone alfa-2b (C/I98-580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi.
La risposta sostenuta alla fine del trattamento, è stata aumentata significativamente dall’aggiunta di Rebetol all’interferonealfa-2b (41 % vs 16 %, p  0,001). Negli studi C95-132 e I95-143, la combinazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute).
La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive.
Ciò è vero pertutti i genotipi HCV, in particolare per il Genotipo 1 in cui la frequenza di recidiva è ridotta del 30 %rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.15Nello studio clinico C/I98-580, 1-530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:        Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) (n = 511).        Rebetol (1-000/1-200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).        Rebetol (1-000/1-200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505). Questo studio ha dimostrato che l’associazione di Rebetol + peginterferone alfa-2b(1,5 microgrammi/kg/settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di Rebetol+ interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1- La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento. Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta.
Peraltro le percentuali di risposta in questo studio, hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di Rebetol somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto Rebetol a dosi  10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipodi 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattaticon dosi di Rebetol ≤ 10,6 mg/kg (Tabella 5b) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di Rebetol  13,2 mg/kg era ancora più elevata. 

Tabella 5b  Frequenza di risposta sostenuta con Rebetol + peginterferone alfa-2b(per dose di Rebetol [mg/kg], genotipo e carica virale)
Genotipo HCV	Dose diRebetol(mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Tutti i Genotipi	All≤ 10,6> 10,6	54 %50 %61 %	47 %41 %48 %	47 %27 %47 %
Genotipo 1	All≤ 10,6> 10,6	42 %38 %48 %	34 %25 %34 %	33 %20 %34 %
Genotipo 1≤ 600.000 UI/ml	All≤ 10,6> 10,6	73 %74 %71 %	51 %25 %52 %	45 %33 %45 %
Genotipo 1> 600.000 UI/ml	All≤ 10,6> 10,6	30 %27 %37 %	27 %25 %27 %	29 %17 %29 %
Genotipo 2/3	All≤ 10,6> 10,6	82 %79 %88 %	80 %73 %80 %	79 %50 %80 %

P1,5/R         Rebetol (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammmi/kg)P0,5/R        Rebetol (1-000/1-200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) I/R         Rebetol (1-000/1-200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI) In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto peginterferone alfa-2b,1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol 800 mg – 1-400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di1.400 mg, che non è stata ancora validata) (Tabella 6).
Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell3/4). 16Tabella 6- Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricadutain base al genotipo HCV e alla carica virale* 

	Peginterferone alfa-2b 1,5 g/kg una volta la settimana più Rebetol 800-1.400 mg/die
	Risposta alla fine del trattamento	Risposta virologica sostenuta	Ricaduta
Tutti i soggetti	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 %(27/224)
HCV 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
≤ 600.000 UI/ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600.000 UI/ml	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
HCV 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 %(24/166)
≤ 600.000 UI/ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
> 600.000 UI/ml	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

* Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita difollow-up della settimana 24, sono stati considerati pazienti con una risposta sostenuta.
Tutti i soggetti mancanti di dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up, sono stati considerati non-responder alla settimana 24 di follow-up. La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata della durata del trattamento diun anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 % vs.
14 %, per modificazione della dose 18 % vs. 49 %, rispettivamente. In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazionecon Rebetol in base al peso corporeo.
La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di trattamento è stata pari al 50 %.
Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia.
In questo sottogruppo, si è avutauna percentuale del 92 % (89/97) di risposta virologica sostenuta.
L’alta percentuale di risposta sostenutain questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale (n="4"9) e confermata prospetticamente (n="4"8).I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un più basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane). Predittività della risposta virologica sostenutaLa risposta virologica alla dodicesima settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 - log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva di una risposta sostenuta(Tabella 7). 

Tabella 7    Predittività della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana eal genotipo*
Trattamento	Genotipo	Risposta    virologica alla 12 a settimana	Risposta sostenuta	Valore  predittivo negativo
Rebetol(> 10,6 mg/kg) + Peginterferone alfa-2b 1,548 settimane di trattamento	1	Sì 75 % (82/110)	71 % (58/82)	----
		No 25 %(28/110)	0 % (0/28)	100 %

   17 

Rebetol800 – 1-400 mg + Peginterferone alfa-2b 1,524 settimane di trattamento	2 e 3	Sì 99 % (213/215)	83 % (177/213)	----
		No 1 % (2/215)	50 % (1/2)	50 %

*si riferisce a pazienti con dati disponibili alla dodicesima settimana Dati di efficacia a lungo termine1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/Rebetol, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della risposta virologica sostenuta e l’impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenutahanno avuto una recidiva durante questo studio.La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti è 97 % conun intervallo di confidenza di 95 % [95 %, 99 %].La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla 'guarigione' clinica dall’epatite cronica C.
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma). Studi clinici con Rebetol in bambini e adolescenti:Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili diHCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b3 MUI/m2 tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
E’ stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 %genotipo 1, 64 % ≤ 12 anni di età.
La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambinicon epatite C da lieve a moderata.
Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.
A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamentevalutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4-1, 4-4 e 4-8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 8 

Tabella 8    Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza
	Rebetol 15 mg/kg/die+interferone alfa-2b 3 MUI/m2  3 volte la settimana
Risposta generale1  (n=118)	54 (46 %)*
Genotipo 1 (n=92)	33 (36 %)*
Genotipo 2/3/4 (n="2"6)	21 (81 %)*

*Numero (%) di pazienti1.
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola(Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente0,05, 3,73 e 79 ore).
L’assorbimento è ampio con circa il 10 % di una dose marcata escreta nelle feci.  18Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio.
Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf  in seguito ad una dose singola di 200-1.200 mg di ribavirina.
Il volume di distribuzione è di circa 5-000 l.
La ribavirina non si lega alleproteine plasmatiche. La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico. Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es.
Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina.
Il rapporto tra laconcentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60 : 1; la ribavirina in eccessonel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti. La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico.
Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale. In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con unaAUC12ore  sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola.
Dopo somministrazione orale di600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-statemedio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2-200 ng/ml.
Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici. Effetto del cibo: Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale diribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi(AUCtf e Cmax  aumentate del 70 %).
E’ possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato.
Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati.
Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina. Funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata(AUCtf e Cmax  aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo(clearance della creatinina > 90 ml/minuto).
Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance inquesti pazienti.
Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi. Funzionalità epatica: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali. Pazienti anziani (età ≥ 65 anni): Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani.
Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’età non costituisceun fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore limitante. Un’analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati.
Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica.
Per i maschi la clearance era superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine.
La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni.
Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato acausa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.  19Bambini e adolescenti: Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 9- Le farmacocinetiche di Rebetol e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti. 

Tabella 9    Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b eRebetol capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C
PARAMETRO	Rebetol15 mg/kg/die in 2 dosi separate(n = 17)	Interferone alfa-2b3 MUI/m2  3 volte la settimana(n = 54)
Tmax  (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax  (ng/ml)	3-275 (25)	51 (48)
AUC*	29-774 (26)	622 (48)
Clearance apparente l/h/kg	0,27 (27)	Non valutata

*AUC12  (ng.h/ml) per Rebetol; AUC0-24  (UI.h/ml) per interferone alfa-2b 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Ribavirina: La ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo.
Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale.
L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con la dose.
La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte. In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 and 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa.
Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte.Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa.
Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo.
Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche. Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina.
L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento. Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma.
Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche.
Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero totale entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6). Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica.
La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro.
L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg.
Un test dominante letale nei ratti era negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili. Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non ha rivelato oncogenesi della ribavirina.
Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/-), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quella nell’uomo).
Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo. 20 Ribavirina più interferone alfa-2b: Quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola.
La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina, Lattosio monoidrato, Carbossimetilcellulosa sodica reticolata, Magnesio stearato. Capsula: Gelatina, Biossido di titanio Stampa sulla capsula: Gommalacca, Glicolepropilenico, Idrossido di ammonio, Colorante (E 132).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le capsule di ribavirina sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene cloruro (PVdC). Confezioni da 84, 112, 140 e 168 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio 21

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/107/001 84 capsule rigide EU/1/99/107/005 112 capsule rigide EU/1/99/107/002 140 capsule rigide EU/1/99/107/003 168 capsule rigide

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 7 maggio 1999 Data dell’ultimo rinnovo: 2 settembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 2

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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