Nexavar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Nexavar 200 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sorafenib (come tosilato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film, rosse, rotonde, biconvesse, contrassegnate con la croce Bayer su un lato e “200” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Nexavar deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali. La dose raccomandata di Nexavar negli adulti è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg).
Sorafenib deve essere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato.
Se il paziente intende fare un pasto con alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib vanno prese almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico, o finché non compaiono tossicità inaccettabili. Adeguamento della Posologia La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione del dosaggio nella terapia con Nexavar.
Quando si rende necessaria una riduzione della dose, la dose di Nexavar deve essere ridotta a due compresse da 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Pazienti in età pediatrica: la sicurezza e l’efficacia in bambini e adolescenti (< 18 anni) non sono state studiate.
L’uso di Nexavar non è raccomandato in bambini e adolescenti per la mancanza di dati riguardanti la sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.3). Pazienti anziani: per la popolazione anziana (pazienti con più di 65 anni di età) non è necessario alcun adeguamento della posologia. Ridotta funzionalità renale: non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Ridotta funzionalità epatica: non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh A e B (da lieve a moderata).
Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh C grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Tossicità dermatologica: reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le più comuni reazioni avverse a Nexavar.
Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di Grado 1 e 2, secondo i Common Toxicity Criteria (CTC), e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento con Nexavar.
La gestione della tossicità dermatologica può includere terapie topiche per alleviare la sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento con Nexavar e/o una variazione del suo dosaggio, oppure in casi gravi o persistenti l’interruzione definitiva della sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Ipertensione: in pazienti trattati con Nexavar si è osservata una maggiore incidenza d’ipertensione arteriosa.
In questi pazienti l’ipertensione era solitamente da lieve a moderata, si manifestava nelle prime fasi di trattamento e rispondeva alla terapia antiipertensiva standard.
La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente.
In caso di ipertensione grave o persistente, o di crisi ipertensive nonostante si sia iniziata una terapia antiipertensiva, si raccomanda di considerare l’eventuale interruzione definitiva della somministrazione di Nexavar (vedere paragrafo 4.8). Emorragia: il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di Nexavar. Se un episodio di sanguinamento necessita di intervento medico, si raccomanda di considerare l’eventualità di interrompere definitivamente la somministrazione di Nexavar (vedere paragrafo 4.8). Ischemia cardiaca e/o infarto: in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiore nel gruppo trattato con Nexavar (2,9 %) che nel gruppo trattato con placebo (0,4 %).
Pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto del miocardio recente erano esclusi da questo studio.
La necessità di una sospensione temporanea o definitiva del trattamento con Nexavar deve essere considerata nei pazienti che sviluppano un’ischemia cardiaca e/o un infarto (vedere paragrafo 4.8). Ridotta funzionalità epatica: non sono disponibili dati in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (Child Pugh C).
In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib è eliminato principalmente attraverso la via epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Somministrazione concomitante di warfarin: episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con Nexavar.
I pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite: non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite.
Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con Nexavar nei pazienti che devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore.
L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori, è limitata.
Pertanto la decisione di riprendere la terapia con Nexavar dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di adeguata guarigione delle ferite. Popolazione anziana: l’esperienza sull’uso di Nexavar in pazienti anziani è limitata.
Sono stati riportati casi di insufficienza renale.
Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale. Pazienti ad alto rischio, secondo il gruppo prognostico Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III, e il rapporto rischio-beneficio in questi pazienti non è stato valutato. Interazione tra farmaci: si raccomanda cautela quando si somministra Nexavar con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate prevalentemente attraverso le vie metaboliche della UGT1A1 (es.
irinotecan) o della UGT1A9 (vedere paragrafo 4.5). Non si può escludere una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib in caso di somministrazione concomitante con farmaci antiacidi (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Farmaci inibitori della secrezione acida gastrica: la solubilità di sorafenib diminuisce con l’aumentare del pH.
L’effetto dei farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, come gli antiacidi, gli anti-H2 e gli inibitori della pompa protonica, sulla biodisponibilità di sorafenib non è stata studiata.
Non si può escludere una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib e, se possibile, il trattamento cronico con farmaci inibitori della secrezione acida gastrica deve essere evitato durante il trattamento con sorafenib. Induttori di enzimi metabolici: la somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di sorafenib ha portato ad una riduzione media del 37 % dell’AUC di sorafenib.
Altri induttori del CYP3A4 e/o della glucuronizzazione (es.
hypericum perforatum anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e desametasone) possono aumentare il metabolismo di sorafenib e in questo modo ridurne la concentrazione. Inibitori del CYP3A4: il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani maschi non ha alterato l’AUC media di una singola dose di 50 mg di sorafenib.
Questi dati suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili. Substrati del CYP2C9: in vitro, sorafenib inibisce il CYP2C9.
Non si può escludere che sorafenib possa aumentare la concentrazione di substrati di CYP2C9 somministrati in concomitanza.
Il trattamento concomitante con Nexavar e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha provocato variazioni nel PT-INR medio rispetto al placebo.
I pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono comunque tenere regolarmente sotto controllo l’INR (vedere paragrafo 4.4). Substrati di CYP2B6 e CYP2C8: in vitro, sorafenib inibisce il CYP2B6 e il CYP2C8, ma la rilevanza clinica di questa inibizione non è stata valutata.
Non si può escludere che sorafenib possa aumentare la concentrazione di substrati di CYP2B6 (es.
bupropione, ciclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, metadone) e di CYP2C8 (es.
paclitaxel, amodiaquine, repaglinide) se somministrati in concomitanza. Substrati di UGT1A1 e UGT1A9: in vitro, sorafenib inibiva la glucuronizzazione mediante UGT1A1 e UGT1A9.
La rilevanza clinica di questo dato non è nota (vedi sotto e paragrafo 4.4). Substrati selettivi per le isoforme del CYP: la somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, destrometorfano o omeprazolo, che sono substrati rispettivamente per i citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a questi agenti.
Questo indica che il sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450.
Pertanto le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con substrati di questi enzimi sono improbabili. Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP: le attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non risultavano alterate dopo esposizione di colture di epatociti umani a sorafenib, indicando così che è improbabile che il sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4.
Substrati per P-gp: in vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (P- gp).
In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica di substrati per P-gp, come la digossina. Associazione con altri agenti antineoplastici: in studi clinici, Nexavar è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecan.
Il sorafenib non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di gemcitabina o oxaliplatino.
Il trattamento concomitante con Nexavar ha indotto un aumento del 21 % nell’AUC della doxorubicina.
Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica della UGT1A1, si è verificato un aumento del 67 – 120 % nell’AUC del SN-38 e del 26 – 42 % nell’AUC dell’irinotecan.
La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4) Docetaxel (una dose di 75 o 100 mg/m2 ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e nella Cmax di docetaxel rispettivamente del 36.80 % e del 16.32 %. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati sull’uso del sorafenib in donne in gravidanza.
Gli studi eseguiti nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse le malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
E’ stato dimostrato, nei ratti, che il sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la placenta, ed è prevedibile che il sorafenib provochi effetti dannosi sul feto.
Nexavar non deve essere usato in gravidanza, a meno che sia chiaramente necessario, e solo dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.
Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento.
Studi effettuati sull’animale mostrano inoltre che Nexavar può influenzare negativamente la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se il sorafenib venga escreto nel latte materno.
Nell’animale il sorafenib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte.
Poiché il sorafenib potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del neonato (vedere paragrafo 5.3), le donne devono sospendere l’allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Non ci sono motivi per ritenere che Nexavar alteri la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La valutazione della sicurezza di Nexavar è basata su 1286 pazienti oncologici, trattati con Nexavar in monoterapia nell’ambito di studi clinici.
Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, rash,alopecia e reazione cutanea mano-piede.Tabella 1: reazioni avverse che sono state segnalate in almeno il 5 % dei pazienti in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento nello Studio 11213 (vedere Studio 1 al paragrafo 5-1).

Classificazione Sistemica organica	TerminologiaPreferita	Nexavar  N="4"51	Placebo  N="4"51
		Tutti i       Grado GradoGradi 3     4%     %     %	Tutti i       Grado GradoGradi 3     4%     %     %
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione	Anoressia	9 %     <1 %    0 %	5 %     <1 %    0 %
Patologie delsistema nervoso	Mal di testa	6 %     0 %     0 %	3 %     0 %     0 %
Patologie vascolari	IpertensioneArrossamento	12 %   2 %     <1 %6 %     0 %     0 %	1 %     <1 %    0 %2 %     0 %     0 %
Patologie gastrointestinali	DiarreaNauseaVomitoCostipazione	38 %   2 %     0 %16 %   <1 %    0 %10 %   <1 %    0 %6 %     0 %     0 %	9 %     <1 %    0 %12 %   <1 %    0 %6 %     <1 %    0 %3 %     0 %     0 %
Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo	RashAlopeciaSindrome mano-piedePruritoEritemaPelle seccaEsfoliazione	28 %   <1 %    0 %25 %   <1 %    0 % 19 %   4 %     0 % 17 %   <1 %    0 %15 %   0 %     0 %11 %    0 %     0 %7 %     <1 %    0 %	9 %     <1 %    0 %3 %     0 %     0 % 3 %     0 %     0 % 4 %     0 %     0 %4 %     0 %     0 %2 %     0 %     0 %2 %     0 %     0 %
Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia Dolori alle estremità	6 %     <1 %    0 %  6 %     <1 %    0 %	3 %     0 %     0 %  2 %     0 %     0 %
Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica Astenia	15 %   2 %     0 % 9 %     <1 %    0 %	11 %    <1 %    0 % 4 %     <1 %    0 %

   Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici sono riportate nella Tabella 2, ordinate secondo laclassificazione sistemica organica per classe di organi e apparati (MedDRA) e la frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici.

Classi di organi eapparati	Molto comune 1/10	Comune1/100, <1/10	Non comune1/1-000, <1/100
Infezioni eInfestazioni			FollicoliteInfezione

 

Classi di organi eapparati	Molto comune 1/10	Comune1/100, <1/10	Non comune1/1-000, <1/100
Patologie del sistemaemolinfopoietico	Linfopenia	LeucopeniaNeutropenia Anemia Trombocitopenia
Disturbi del sistemaimmunitario			Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria)
Patologie endocrine			Ipotiroidismo
Disturbi delmetabolismo e dellanutrizione	Ipofosfatemia	Anoressia	IponatremiaDisidratazione
Disturbi psichiatrici		Depressione
Patologie del sistemanervoso		Neuropatia sensoriale periferica	Leucoencefalopatia posteriore reversibile
Patologiedell'orecchio e dellabirinto		Tinnito
Patologie cardiache			Ischemia miocardica einfartoScompenso cardiaco congestizio
Patologie vascolari	Emorragia (incluseemorragie* gastrointestinali*, delle vie respiratorie* e cerebrali)Ipertensione		Crisi ipertensiva*
Patologie respiratorie,toraciche emediastiniche		Raucedine	Rinorrea
Patologiegastrointestinali	DiarreaNauseaVomito	CostipazioneStomatite (incluse secchezza delle fauci e glossodinia)DispepsiaDisfagia	Riflusso gastro esofageoPancreatite Gastrite Perforazioni gastrointestinali*
Patologie epatobiliari			Aumento della bilirubina e Ittero
Patologie della cute edel tessutosottocutaneo	RashAlopeciaSindrome mano- piede**EritemaPrurito	Secchezza della cuteDermatite esfoliativaAcne Desquamazione della cute	EczemaEritema multiforme minore
Patologie del sistemamuscoloscheletrico edel tessuto connettivo		ArtralgiaMialgia
Patologiedell’apparato		Disfunzione erettile	Ginecomastia

 

Classi di organi eapparati	Molto comune 1/10	Comune1/100, <1/10	Non comune1/1-000, <1/100
riproduttivo e dellamammella
Patologie sistemichee condizioni relativealla sede disomministrazione	FaticaDolore (compreso dolore alla bocca, addominale, osseo, dolore oncologico e cefalea)	AsteniaFebbreMalessere simil- influenzale
Esami diagnostici	Aumento dell’amilasiAumento della lipasi	Perdita di pesoAumento transitorio delle transaminasi	Aumento transitoriodella fosfatasi alcalina nel sangue, anomalie dell’INR e del livello di protrombina

* Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali.** sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare in MedDRAAlterazioni negli esami di laboratorioUn aumento della lipasi e dall’amilasi è stato segnalato molto comunemente.
Nello Studio 1, unaumento della lipasi di Grado 3 o 4 Common Toxicity Criteria Advers Events (CTCAE) si è verificato nell’11 % dei pazienti del gruppo trattato con Nexavar, contro il 7 % dei pazienti del gruppo trattatocon placebo.
Un aumento dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si è verificato nell’1% dei pazienti del gruppo trattato con Nexavar, contro il 3 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo.
Sempre nello Studio 1, pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con Nexavar (Grado 4CTCAE) e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo. L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune, ed è stata osservata nel 45 % dei pazienti trattati con Nexavar contro il 12 % dei pazienti trattati con placebo.
Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE(1 – 2 mg/dl) si è verificata nell’13 % dei pazienti trattati con Nexavar e nel 3 % dei pazienti trattaticon placebo.
Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti trattati con Nexavar né in quelli trattati con placebo.
L’eziologia dell’ipofosfatemia associatacon Nexavar non è nota. Il Grado 3 o 4 CTCAE è stato osservato nei seguenti casi:        linfopenia nel 13 % dei pazienti trattati con Nexavar e nel 7 % dei pazienti trattati con placebo,        neutropenia nel 5 % dei pazienti trattati con Nexavar e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo,        anemia nel 2 % dei pazienti trattati con Nexavar e nel 4 % dei pazienti trattati con placebo,                  trombocitopenia nell’1 % dei pazienti trattati con Nexavar e nello 0 % dei pazienti trattati con placebo.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non ci sono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di Nexavar.
La dose più alta del sorafenib studiata clinicamente è 800 mg due volte al giorno.
Gli eventi avversi osservati in seguito a questo dosaggio erano principalmente diarrea e reazioni dermatologiche.
In caso di sospetto sovradosaggio, Nexavar deve essere sospeso e, laddove necessario, iniziata una terapia di sostegno.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori delle protein-chinasi Codice ATC: L01XE05 Il sorafenib è un inibitore delle chinasi che ha dimostrato proprietà sia anti-proliferative sia anti- angiogeniche in vitro ed in vivo. Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici Il sorafenib è un inibitore delle chinasi che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro.
Il sorafenib inibisce la crescita di un ampio spettro di tumori umani trapiantati in topi atimici, determinando anche una riduzione dell’angiogenesi tumorale.
Il sorafenib inibisce l’attività di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß).
Le RAF chinasi sono serin/treonin-chinasi, mentre c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß sono tirosin-chinasi del recettore. Efficacia clinica La tollerabilità e l’efficacia di Nexavar nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) sono state studiate in due studi clinici. Lo Studio 1 era uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto in 903 pazienti.
Sono stati arruolati solo pazienti con tumori renali a cellule chiare e con fattore di rischio basso e medio secondo MSKCC.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) e la sopravvivenza senza progressione (PFS, Progression Free Survival).
Per circa la metà dei pazienti le condizioni generali corrispondevano allo 0 nella scala ECOG, e la metà dei pazienti apparteneva al gruppo prognostico con punteggio basso secondo la classificazione MSKCC.
Il PFS è stato valutato secondo i criteri RECIST con una revisione radiologica indipendente condotta in cieco.
L’analisi del PFS è stata condotta su 342 eventi in 769 pazienti.
Il valore mediano di PFS è risultato di 167 giorni nei pazienti trattati con Nexavar rispetto agli 84 giorni nei pazienti che avevano ricevuto placebo (HR=0,44; 95 % IC: 0,35.0,55; p<0,000001).
Tale rapporto non risultava influenzato da età, classificazione MSKCC, scala ECOG e terapia precedente. Un’analisi interim (seconda analisi interim) per la sopravvivenza complessiva (overall survival) è stata condotta su 367 decessi in 903 pazienti.
Il valore nominale alfa per questa analisi era 0,0094.
La sopravvivenza mediana era di 19,3 mesi nei pazienti trattati con Nexavar, in confronto a 15,9 mesi nei pazienti randomizzati a placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63.0,95; p=0,015).
Al momento dell’analisi circa 200 pazienti sono passati dal gruppo trattato con placebo a quello trattato con sorafenib. Lo Studio 2 era uno studio di Fase II con interruzione randomizzata del trattamento in pazienti con tumore metastatico, compreso l’RCC.
Pazienti con malattia stabile ed in terapia con Nexavar, sono stati randomizzati verso placebo o verso la continuazione della terapia con Nexavar.
Il PFS in pazienti con RCC è risultato significativamente maggiore (163 giorni) per i pazienti trattati con Nexavar rispetto a quello osservato nei pazienti che avevano ricevuto placebo (41 giorni)(p=0,0001, HR=0,29).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento e distribuzione: Dopo la somministrazione di Nexavar compresse, la biodisponibilità relativa media è del 38 – 49 % se confrontata con una soluzione orale.
La biodisponibilità assoluta non è nota.
In seguito a somministrazione orale, sorafenib raggiunge i livelli di picco plasmatico in circa 3 ore.
Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto lipidico, l’assorbimento del sorafenib viene ridotto di circa il 30 %, se paragonato alla somministrazione a digiuno. Il valore medio di Cmax e AUC aumentano meno che proporzionalmente con dosaggi superiori ai 400 mg due volte al giorno.
Il legame del sorafenib con le proteine plasmatiche in vitro è del 99,5 %. Un dosaggio ripetuto di Nexavar per 7 giorni ha dato luogo ad un accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto ad una somministrazione singola.
Lo stato stazionario del sorafenib viene raggiunto entro 7 giorni, con un rapporto fra le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle inferiore a 2.
Metabolismo ed eliminazione L’emivita d’eliminazione del sorafenib è di circa 25 – 48 ore.
Il sorafenib viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite metabolismo ossidativo, mediato dal CYP3A4, e glucurono- coniugazione mediata dalla UGT1A9.
Il sorafenib rappresenta circa il 70 – 85 % degli analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metaboliti del sorafenib, cinque dei quali sono stati ritrovati nel plasma.
Il principale metabolita del sorafenib circolante nel plasma, la piridina N-ossido, mostra una potenza in vitro simile a quella del sorafenib.
Questo metabolita rappresenta approssimativamente il 9 – 16 % degli analiti circolanti allo stato stazionario. In seguito a somministrazione orale di una dose di 100 mg di sorafenib in soluzione, il 96 % della dose è stato recuperato entro 14 giorni: il 77 % nelle feci ed il 19 % nelle urine come metaboliti glucuronati. Il sorafenib non modificato, che rappresenta il 51 % della dose, è stato ritrovato nelle feci ma non nelle urine, indicando che l’escrezione biliare del farmaco non metabolizzato può contribuire all’eliminazione di sorafenib. Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti L’analisi dei dati demografici ha evidenziato che non c’è correlazione tra la farmacocinetica ed età (fino a 65 anni), sesso o peso corporeo. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi per verificare la farmacocinetica del sorafenib in pazienti in età pediatrica. Razza: L’esposizione media a sorafenib era minore in pazienti Giapponesi rispetto a pazienti Caucasici, ma l’esposizione era molto variabile.
La rilevanza clinica di questa osservazione non è conosciuta. Ridotta funzionalità renale In quattro studi clinici di Fase I, l’esposizione al sorafenib allo stato stazionario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata era simile a quella riscontrabile nei pazienti con funzionalità renale normale.
Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Ridotta funzionalità epatica In pazienti con carcinoma epatocellulare e con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, i valori di esposizione erano comparabili e all’interno dell’intervallo di esposizione osservato in pazienti senza compromissione della funzionalità epatica.
Non ci sono dati per pazienti con una compromissione grave della funzionalità epatica (Child Pugh C).
Sorafenib è eliminato principalmente per via epatica e l’esposizione può risultare aumentata in questa popolazione di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza preclinico del sorafenib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio. Studi di tossicità per dose ripetuta hanno rilevato cambiamenti in vari organi (degenerazioni e rigenerazioni) a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base ad un confronto di AUC). Dopo dosaggio ripetuto nel cane giovane e in fase di crescita, si sono osservati effetti su ossa e denti a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici.
Tali effetti consistevano in un ispessimento irregolare della cartilagine di accrescimento del femore, ipoplasia midollare in vicinanza delle cartilagini di accrescimento alterate e alterazioni nella composizione della dentina.
Effetti simili non venivano indotti nel cane adulto. E’ stato condotto il programma standard di studi di genotossicità e sono stati ottenuti risultati positivi in quanto si è notato un aumento nelle aberrazioni strutturali cromosomiali in un dosaggio in vitro in cellule di mammifero (ovaie di criceto cinese) per la misurazione della clastogenicità in presenza di attivazione metabolica.
Sorafenib non è risultato genotossico nel test di Ames o nel test del micronucleo in vivo nel topo. Un intermedio del processo produttivo, che è anche presente nella sostanza attiva finale (<0,15 %) risultava avere proprietà mutagene in un test in vitro su cellule batteriche (test di Ames).
Inoltre, il lotto di sorafenib testato nella batteria genotossica standard includeva uno 0,34 % di PAPE. Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con il sorafenib. Non sono stati eseguiti studi specifici con il sorafenib sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. Un effetto negativo sulla fertilità maschile e femminile è comunque prevedibile, poiché gli studi nell’animale con dose ripetuta hanno mostrato cambiamenti negli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base alle AUC).
I cambiamenti consistevano tipicamente in segni di degenerazione e di ritardo nello sviluppo di testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali nei ratti.
Le femmine di ratto mostravano una necrosi centrale dei corpi lutei e un blocco dello sviluppo follicolare nelle ovaie.
I cani mostravano degenerazione tubulare nei testicoli e oligospermia. E’ stato dimostrato che il sorafenib è embriotossico e teratogeno se somministrato a ratti e conigli a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici.
Gli effetti osservati includevano una diminuzione del peso corporeo materno e fetale, un aumento nel numero di riassorbimenti fetali e un aumentato numero di malformazioni esterne e viscerali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: croscarmellosa sodica cellulosa microcristallina ipromellosa sodio laurilsolfato magnesio stearato Rivestimento: ipromellosa macrogol (3350) titanio diossido (E 171) ferro ossido rosso (E 172)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

30 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio contenente 112 compresse (4 x 28) in blister trasparente (PP/Alluminio).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/342/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Luglio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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