Interazioni - [Vedi Indice]
Il midazolam può causare un potenziamento
dell’ effetto anestetico o sedativo di altri prodotti che
agiscono a livello centrale, come neurolettici, tranquillanti,
antidepressivi, anticonvulsivi, ipnotici, analgesici, anestetici
e sedativi antiistaminici; questo fenomeno comporta il rischio di
depressione respiratoria. Il rischio di depressione respiratoria
è particolarmente elevato in caso di somministrazione
contemporanea di analgesici narcotici.
La clozapina può aumentare il rischio di collasso con
arresto cardiorespiratorio.
Il vicendevole potenziamento degli effetti del midazolam e
dell’alcool può portare, in alcuni casi, a reazioni
imprevedibili; perciò i pazienti non devono assumere
bevande alcoliche prima e almeno 12 ore dopo il trattamento.
Interazioni di rilievo clinico possono verificarsi
tra il midazolam e sostanze che inibiscono enzimi epatici
specifici (soprattutto il citocromo P 450 3A). Questi prodotti
possono influire sulla farmacocinetica del midazolam e portare ad
un’anestesia più profonda e prolungata.
Le seguenti sostanze sono note per causare tali reazioni:
cimetidina, eritromicina, claritromicina, roxitromicina,
inibitori delle proteasi (fialerenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir), diltiazem, verapamile, chetoconazolo,
itraconazolo, fluossetina, nefazodone. Se possibile,
perciò, la somministrazione del midazolam va evitata in
pazienti che ricevono contemporaneamente una di queste sostanze o
altri prodotti che inibiscono il citocromo P 450 3A. Se
ciò non è possibile, il dosaggio va ridotto al
50-75%. Questi pazienti vanno sottoposti ad accurato
monitoraggio.
Secondo uno studio in vitro, alcuni farmaci (per
esempio amiodarone, farmaci antipsicotici) inibiscono l’
idrossilazione del midazolam. In teoria sono possibili
interazioni con molti farmaci. Il significato clinico di questi
esperimenti non è ancora stato accertato.
L’effetto ipotensivo di farmaci
antiipertensivi e vasodilatatori può essere potenziato dal
midazolam.
Il midazolam attraversa la placenta; per questo
motivo non va usato nei primi tre mesi di gestazione. Negli
ultimi sei mesi va utilizzato solo se giudicato assolutamente
necessario dal medico curante. Come nel caso di tutte le
benzodiazepine, il midazolam non va somministrato ad alte dosi
durante gli ultimi tre mesi di gravidanza.
È richiesta particolare cautela in caso di
somministrazione di benzodiazepine durante il parto, dal momento
che singole dosi elevate possono indurre aritmie cardiache e
ipotonia nel feto, e ipotermia, ipotonia, depressione
respiratoria e suzione difettosa nel neonato (sindrome del
bambino floscio). Inoltre, i figli di madri che hanno ricevuto a
lungo benzodiazepine nelle ultime fasi della gravidanza, possono
avere sviluppato una dipendenza fisica e c’è il
rischio che sviluppino sintomi da astinenza nel periodo
postnatale.
Il rischio di anomalie in seguito ad ingestione di
dosi terapeutiche di midazolam in uno stadio precoce di
gravidanza appare basso, benché alcuni studi
epidemiologici abbiano rilevato un aumentato rischio di
palatoschisi. Sono stati riportati alcuni casi di
deformità in seguito a sovradosaggio e intossicazione.
Studi eseguiti in animali da laboratorio hanno
indicato la comparsa di anomalie del comportamento nella
progenie.
Impiego durante l’ allattamento
Il midazolam passa nel latte materno. Perciò, se il
midazolam viene somministrato per via parenterale durante
l’allattamento, l’allattamento stesso va interrotto
per tutta la durata del trattamento con midazolam e 1-2 giorni
dopo, come misura precauzionale. Per tutto questo tempo il latte
materno va gettato.
Il paziente non deve guidare o usare macchinari in
seguito alla somministrazione del midazolam per un periodo di 12
ore, o addirittura per periodi più lunghi in caso di
sedazione protratta, come si osserva in seguito ad assunzione
ripetuta o continuativa, o in caso di uso concomitante di altri
farmaci deprimenti il SNC. Sedazione, amnesia, perdita di
concentrazione e ridotta forza muscolare possono avere effetti
negativi sulla capacità di guidare o di usare
macchine.
Gli effetti indesiderati più comuni in
seguito a somministrazione parenterale di midazolam sono
alterazioni delle funzioni vitali, in particolare riduzione del
volume respiratorio e/o una riduzione della frequenza
respiratoria o apnea, come si osserva frequentemente. L’
apnea è in genere di breve durata, e la respirazione si
normalizza rapidamente ed in modo spontaneo.
Tuttavia, in seguito a somministrazione
endovenosa, sono stati osservati anche gravi effetti collaterali,
in molti casi fatali, a livello cardiorespiratorio, comprendenti
depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o
cardiaco. Queste gravi complicanze, che possono mettere a
repentaglio la vita del paziente, si osservano in particolare in
pazienti anziani o in pazienti con preesistente insufficienza
respiratoria, soprattutto se la somministrazione è stata
eccessiva o troppo rapida. Contemporaneamente si possono
verificare alterazioni dei valori pressori sanguigni e della
frequenza cardiaca. Le alterazioni dei parametri cardiovascolari
sono in genere lievi, ma possono comportare diminuzioni della
pressione arteriosa media, della gittata sistolica cardiaca e
della resistenza vascolare sistemica. Tali alterazioni possono
essere di rilevanza clinica in pazienti con ridotta
capacità di trasporto dell’ ossigeno a livello
miocardico ed ipovolemia.
Occasionalmente (>1%) sono state descritte le
seguenti reazioni: singhiozzo, nausea, vomito, tosse secca,
sedazione marcata, cefalea, capogiri, oltre a sintomi a livello
locale quali sensibilità, eritema e indurimento del sito
di iniezione. Peraltro, il numero di pazienti che riferiscono
dolore in seguito all’ iniezione ed i casi di
tromboflebite sono ancora inferiori.
I seguenti effetti collaterali sono stati
osservati in meno dell’ 1% dei casi in seguito a
somministrazione endovenosa:
Sistema respiratorio: laringospasmo, broncospasmo,
dispnea, iperventilazione, respirazione difficoltosa,
respirazione superficiale, ostruzione delle vie aeree,
tachipnea.
Sistema cardiovascolare: polso bigemino,
contrazioni ventricolari premature, episodi vasovagali,
tachicardia, ritmo nodale.
Sistema gastrointestinale: sapore acido in bocca, alterazioni
della salivazione, vomito.
Sistema nervoso centrale / neuromuscolare: amnesia
anterograda, euforia, confusione, comportamento litigioso,
ostilità, aggressività, furia, nervosismo,
ansietà, senso di ubriachezza, agitazione, delirio o
eccitazione improvvisi, allucinazioni, risveglio prolungato da
anestesia e sogni, disturbi del sonno, insonnia, incubi,
movimenti atetosici, spasmi muscolari, atassia, capogiri,
parlata confusa, disfonia, parestesie.
Altri organi sensoriali: annebbiamento della
vista, visione doppia, nistagmo, miosi, spasmi palpebrali,
riduzione della vista, disturbi della convergenza, riduzione
dell’ udito, perdita dell’ equilibrio,
disorientamento.
Cute: orticaria, gonfiore o bruciore cutaneo,
sensazione di caldo o di freddo, macchie cutanee, prurito, in
modo particolare nel sito di iniezione.
Varie: sbadigli, letargia, tremori, astenia,
odontalgie, svenimenti, ematomi.
Reazioni generali di ipersensibilità - tra
gli altri, stati simili a shock - sono stati descritti solo
raramente. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni
cerebrali, in particolare in neonati.
I pazienti devono essere informati del fatto che
l’ impiego del prodotto può essere causa di
amnesia.
Sintomi da astinenza sono stati descritti in caso
di interruzione improvvisa dopo una somministrazione continua di
midazolam (per più di 3 o 5 giorni) a scopo di sedazione
prolungata. Possono comparire i seguenti sintomi: cefalea, dolori
muscolari, ansietà, tensione, inquietudine, confusione,
irritabilità, conseguente insonnia, alterazioni
dell’ umore, allucinazioni (alcune di natura sessuale) e
convulsioni.
Per questo motivo il trattamento deve terminare in
modo graduale.
I sintomi di un sovradosaggio sono
fondamentalmente quelli di un’ intensificazione degli
effetti terapeutici (sedazione, debolezza muscolare, sonno
profondo), oppure eccitazione paradossa, confusione, stanchezza,
atassia, disturbi della vista, a dosi alte sonno profondo o
addirittura perdita di coscienza, depressione respiratoria,
collasso circolatorio. Un estremo sovradosaggio può essere
causa di complicanze quali coma, areflessia, depressione
cardiorespiratoria e apnea, che rendono necessarie opportune
contromisure (ventilazione, sostegno cardiovascolare).
Il trattamento del sovradosaggio del midazolam è
identico al trattamento del sovradosaggio di altre
benzodiazepine.
L’ antidoto specifico è il
flumazenile. In caso di sospetto di una intossicazione mista, per
esempio con altri farmaci che agiscono a livello centrale, il
flumazenile va usato con cautela. Si possono instaurare gli
effetti tossici di altre sostanze psicotropiche (in particolare
convulsioni da antidepressivi triciclici) in seguito alla
neutralizzazione dell’ effetto protettivo delle
benzodiazepine da parte del flumazenile.
Il midazolam è un derivato delle benzodiazepine
appartenente al gruppo degli ipnotici e tranquillanti (ATC codice
N05CD08).
Il midazolam possiede le tipiche proprietà
farmacologiche delle benzodiazepine, quali attività
ansiolitica, muscolo-rilassante, anticonvulsiva, amnesica,
sedativa e ipnotica. Il midazolam incrementa la normale
trasmissione dell’ acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel
SNC per mezzo di particolari recettori delle benzodiazepine. Il
GABA inibisce la trasmissione di diversi importanti messaggeri
quali noradrenalina, serotonina, dopamina e acetilcolina.
L’ effetto di rilassamento muscolare periferico viene
trasmesso da riflessi sinaptici spinali. Il midazolam non
possiede caratteristiche analgesiche e non va perciò usato
in sostituzione di analgesici. La scelta di una premedicazione e
di una somministrazione in aggiunta ad altri anestetici
può influenzare la durata e l’ intensità
dell’ effetto del midazolam sul SNC. L’ azione si
instaura rapidamente (un sonno profondo si instaura dopo 2-3
minuti dopo la somministrazione di una adeguata dose endovena) ed
è di breve durata. Un’ amnesia anterograda
accompagna frequentemente il periodo di massima sedazione e
persiste per circa 1-1,5 ore. La durata dell’ effetto e la
durata dell’ amnesia sono in dipendenza della dose e della
sensibilità del paziente.
L’ effetto farmacocinetico del midazolam
nell’ uomo dopo la somministrazione di una dose singola
può essere descritta con un modello a tre compartimenti.
L’ emivita di distribuzione è approssimativamente
tra i 4 e i 30 minuti, l’ emivita di eliminazione è
approssimativamente tra le 1,5 e le 3 ore.
L’ emivita di distribuzione è
inferiore ai 30 minuti, e comporta una riduzione della
concentrazione plasmatica al 10% della concentrazione iniziale
entro 2 ore, dopo somministrazione endovenosa. Il volume di
distribuzione omeostatico è di 1,1-1,7 l/kg. Per il 96-98%
il midazolam si trova legato a proteine plasmatiche. Attraversa
la placenta e viene secreto nel latte materno.
Il midazolam viene assorbito rapidamente e
pressoché completamente in seguito ad iniezione
intramuscolare. Il picco della concentrazione plasmatica in
seguito a iniezione intramuscolare viene raggiunto entro 30
minuti, e la biodisponibilità è superiore al
90%.
Il metabolismo del midazolam è rapido e
pressoché completo. Il midazolam viene metabolizzato dal
citocromo P 450. L’ effetto del primo passaggio per il
midazolam è approssimativamente del 40-50%. Il metabolita
primario è l’ alfa-idrossimetilmidazolam, che,
benché attivo, ha un’ emivita più breve
(0,8-1,0 ora) della sostanza parentale e di conseguenza
contribuisce all’ effetto, ma non lo prolunga. Un secondo
metabolita del midazolam è il 4-idrossimidazolam. I due
metaboliti vengono rapidamente legati all’ acido
glucuronico ed escreti per via renale. Il metabolita principale
rappresenta circa il 50-70% di una data dose nelle urine.
In volontari sani, l’ emivita terminale
è approssimativamente di 1,5-3 ore, e la clearance
è di 300-800 ml/min. Nei soggetti anziani, l’
emivita di eliminazione può essere tre volte più
lunga che in pazienti giovani. Nei pazienti in terapia intensiva,
ai quali il midazolam viene somministrato con infusione
endovenosa continua per ottenere una sedazione prolungata,
l’ emivita può essere sei volte più lunga. La
velocità di somministrazione va perciò adeguata
alla risposta clinica. L’ emivita di eliminazione è
prolungata anche nei pazienti affetti da scompenso cardiaco,
insufficienza renale o epatica cronica e nei pazienti obesi.
Negli animali da laboratorio non sono stati
osservati effetti indicanti un rischio per la sicurezza
dell’ uomo. Questa affermazione si basa su dati di
tossicità da uso ripetuto, tossicità sui geni,
carcinogenesi, tossicità riproduttiva e sicurezza
farmacologica.
Acqua iniettabile
Cloruro di sodio
Acido cloridrico
Questo medicinale non deve essere diluito con soluzioni per
uso parenterale diverse da quelle menzionate nella sezione 6.6
Istruzioni per l’uso.
Se il farmaco viene usato in combinazione con
altri prodotti, la loro compatibilità va accertata prima
della somministrazione.
Il midazolam precipita in soluzioni contenenti bicarbonato. In
teoria, la soluzione iniettabile di midazolam è
probabilmente instabile in soluzioni dal pH neutro o alcalino. Se
mischiato con albumina, amoxicillina sodica, ampicillina sodica,
bumetamide, desametasone fosfato disodico, dimenidrinato,
floxacillina sodica, furosemide, idrocortisone emisuccinato
sodico, pentobarbital sodico, perfenazina, proclorperazina
edisilato, ranitidina o tiopental sodico o
trimetoprim-sulfametossazolo, si forma immediatamente un
precipitato bianco.
Se mischiato con nafcillina sodica, si forma
immediatamente un alone seguito da un precipitato bianco. Con
ceftazidima si forma un alone.
Mischiato con metotrexate sodico, forma un
precipitato giallo. Con clonidina cloridrato si osserva un
viraggio del colore verso l’ arancione. Con omeprazolo
sodico si verifica un viraggio del colore verso il bruno, seguito
da un precipitato marrone. Con foscarnet sodico viene prodotto un
gas.
Inoltre il midazolam non va mischiato con
aciclovir, albumina, alteplase, acetazolam disodico, diazepam,
enoximone, flecainide acetato, fluorouracile, imipenem,
mezlocillina sodica, fenobarbital sodico, fenitoina sodica,
potassio canrenoato, sulbactam sodico, teofillina, trometamolo,
urochinasi.
3 anni.
Periodo di validità in seguito a diluizione
La stabilità chimica e fisica delle diluizioni (vedi
sezione 6.6) è garantita per 72 ore a 25°C.
Dal punto di vista microbiologico, le diluizioni vanno
utilizzate immediatamente.
Se non usate immediatamente, i tempi e le condizioni di
conservazione delle soluzioni sono sotto la diretta
responsabilità dell’ utente, e normalmente non
devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione
non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e
validate.
Tenere il contenitore nell’ imballaggio esterno.
Fiale di vetro incolori (vetro di tipo I)
contenenti 1, 2, 3, 5, 10 o 18 ml di soluzione.
Quantità: confezioni da 5
fiale da 1 ml
10 fiale da 1 ml
25 fiale da 1 ml
50 fiale da 1 ml
100 fiale da 1 ml
confezioni da 5
fiale da 2 ml
10 fiale da 2
ml
25 fiale da 2 ml
50 fiale da 2 ml
100 fiale da 2 ml
confezioni da 5
fiale da 3 ml
10 fiale da 3
ml
25 fiale da 3 ml
50 fiale da 3 ml
100 fiale da 3 ml
confezioni da 5
fiale da 5 ml
10 fiale da 5
ml
25 fiale da 5 ml
50 fiale da 5 ml
100 fiale da 5 ml
confezioni da 5
fiale da 10 ml
10 fiale da 10
ml
25 fiale da 10 ml
50 fiale da 10 ml
100 fiale da 10 ml
confezioni da 5
fiale da 18 ml
10 fiale da 18
ml
25 fiale da 18 ml
50 fiale da 18 ml
1
00 fiale da 18 ml
L’ iniezione è per uso singolo e va
preferibilmente utilizzata immediatamente dopo l’ apertura.
La soluzione non va iniettata in caso di presenza di particelle
in sospensione. I resti non utilizzati vanno gettati.
Per una infusione endovenosa continua, la soluzione
iniettabile di midazolam può essere diluita in un rapporto
di 15 mg di midazolam in 100-1000 ml di una delle seguenti
soluzioni: NaCl 0,9%, glucosio 5 % e 10 % e soluzione di
Ringer.
Hameln Pharmaceuticals GmbH
Langes Feld 13
D-31789 Hameln
Germania
Confezioni in commercio:
5 mg/ml, 5 fiale da 1 ml - AIC no.
035325012/MG
5 mg/ml, 5 fiale da 3 ml - AIC no.
035325113/MG
Confezioni non in commercio:
5 mg/ml 10 fiale da 1 ml - AIC no.
035325024/MG
5 mg/ml 25 fiale da 1 ml - AIC no.
035325036/MG
5 mg/ml 50 fiale da 1 ml - AIC no.
035325048/MG
5 mg/ml 100 fiale da 1 ml - AIC no.
035325051/MG
5 mg/ml 5 fiale da 2 ml - AIC no.
035325063/MG
5 mg/ml 10 fiale da 2 ml - AIC no.
035325075/MG
5 mg/ml 25 fiale da 2 ml - AIC no.
035325087/MG
5 mg/ml 50 fiale da 2 ml - AIC no.
035325099/MG
5 mg/ml 100 fiale da 2 ml - AIC no.
035325101/MG
5 mg/ml 10 fiale da 3 ml - AIC no.
035325125/MG
5 mg/ml 25 fiale da 3 ml - AIC no.
035325137/MG
5 mg/ml 50 fiale da 3 ml - AIC no.
035325149/MG
5 mg/ml 100 fiale da 3 ml - AIC no.
035325152/MG
5 mg/ml 5 fiale da 5 ml - AIC no.
035325164/MG
5 mg/ml 10 fiale da 5 ml - AIC no.
035325176/MG
5 mg/ml 25 fiale da 5 ml - AIC no.
035325188/MG
5 mg/ml 50 fiale da 5 ml - AIC no.
035325190/MG
5 mg/ml 100 fiale da 5 ml - AIC no.
035325202/MG
5 mg/ml 5 fiale da 10 ml - AIC no.
035325214/MG
5 mg/ml 10 fiale da 10 ml - AIC no.
035325226/MG
5 mg/ml 25 fiale da 10 ml - AIC no.
035325238/MG
5 mg/ml 50 fiale da 10 ml - AIC no.
035325240/MG
5 mg/ml 100 fiale da 10 ml - AIC no.
035325253/MG
5 mg/ml 5 fiale da 18 ml - AIC no.
035325265/MG
5 mg/ml 10 fiale da 18 ml - AIC no.
035325277/MG
5 mg/ml 25 fiale da 18 ml - AIC no.
035325289/MG
5 mg/ml 50 fiale da 18 ml - AIC no.
035325291/MG
5 mg/ml 100 fiale da 18 ml - AIC no.
035325303/MG
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19.09.2001
TABELLA DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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