Memac
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

MEMAC 5 mg compresse rivestite con film MEMAC 10 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 5 mg di donepezil cloridrato equivalente a 4,56 mg di donepezil base. 87,17 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Ciascuna compressa contiene 10 mg di donepezil cloridrato equivalente a 9,12 mg di donepezil base. 174,33 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. 5 mg: compresse bianche, biconvesse, di forma rotonda. 10 mg: compresse gialle, biconvesse, di forma rotonda.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

MEMAC è indicato per il trattamento sintomatico della Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti ed anziani Il trattamento inizia con la dose di 5 mg in unica somministrazione giornaliera. MEMAC deve essere assunto per via orale alla sera, prima di coricarsi.
Tale dose deve essere mantenuta per almeno un mese per consentire la rilevazione delle prime risposte cliniche al trattamento e per permettere al principio attivo di raggiungere la concentrazione ematica di steady-state.
A seguito di una valutazione clinica condotta dopo un mese di terapia con la dose di 5 mg al giorno, la dose di MEMAC può essere aumentata a 10 mg/die sempre in unica somministrazione.
La dose giornaliera massima raccomandata è di 10 mg.
Dosi superiori ai 10 mg al giorno non sono state studiate nel corso di studi clinici. Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10).
La terapia con donepezil può essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco.
La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato.
Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento.
La risposta individuale al trattamento con donepezil non può essere prevista. Dopo l’interruzione della terapia si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di MEMAC. Pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere trattati con gli stessi dosaggi poiché la clearance di Donepezil cloridrato non è influenzata da questa condizione. Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve-moderato può verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale.
Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Bambini L’uso di MEMAC non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità accertata verso donepezil cloridrato o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico al principio attivo (derivati piperidinici) oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Non è stato valutato l’uso di MEMAC nei pazienti affetti da demenza di Alzheimer grave, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p.
es.
deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età). Anestesia: MEMAC, come inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Disturbi cardiovascolari: Gli inibitori della colinesterasi, a causa della loro azione farmacologia, possono indurre riduzione della frequenza cardiaca (bradicardia).
Nei pazienti con malattia del nodo del seno o con altre anomalie della conduzione cardiaca sopraventricolare come blocco atrio-ventricolare o seno-atriale, l’effetto di ipertono colinergico può essere clinicamente rilevante. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni.
Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Disturbi gastro-intestinali: I pazienti a rischio di ulcera come ad es.
quelli con storia di malattia ulcerosa o quelli in terapia concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi.
Tuttavia studi clinici con MEMAC non hanno evidenziato un aumento dell’incidenza di episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale rispetto al placebo. Disturbi genito-urinari: I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici con MEMAC. Disturbi neurologici: Convulsioni: si ritiene che le sostanze colinomimetiche possano causare convulsioni generalizzate, tuttavia i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali. Disturbi polmonari: Gli inibitori della colinesterasi, a causa della loro azione colinomimetica, devono essere prescritti con attenzione ai pazienti con asma o con malattie ostruttive delle vie respiratorie. La somministrazione concomitante di MEMAC con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata. Compromissione epatica grave: Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad es.
galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare: Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di sei mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD).
I criteri NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer.
Nel primo studio il tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4 %) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5 %) nel gruppo placebo.
Nel secondo studio, il tasso di mortalità è stato 4/208 (1,9 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4 %) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5 %) nel placebo.
Nel terzo studio il tasso di mortalità è stato 11/648 (1,7 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0 %) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7 %) è stato numericamente più alto rispetto al placebo, tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa.
La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare.
Un’analisi di tutti gli eventi vascolari, fatali e non fatali non ha dimostrasto una differenza tra il gruppo donepezil cloridrato e placebo negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n= 4146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (numero totale: 6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina, digossina.
Il metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil.
Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Pertanto questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l’itraconazolo e l’eritromicina e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil.
In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%.
Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l’alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l’entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura. MEMAC può interferire con altre sostanze aventi attività anticolinergica; altresì può potenziare in modo sinergico l’attività colinergica se somministrato contemporaneamente ad altre molecole quali la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di donepezil in gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno evidenziato una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Memac non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Allattamento Donepezil viene escreto nel latte di ratti femmina.
Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non ci sono studi clinici condotti sulle donne durante l’allattamento.
Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l’allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia.
Il medico curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia. Le  reazioni  avverse  segnalate  in  più  di un  singolo  caso  sono  elencate  di  seguito,  divise  per classe  di sistema  d’organo  e  frequenza.  Le  reazioni  avverse  sono  definite:  molto  comune  (  ≥  1/10),  comune(≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100),   rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (< 1/10000) e non nota (non stimabili con i dati disponibili). 

Classe organo- sistemica	Molto comune	Comune	Non comune	Rara
Infezioni e infestazioni		Comune raffreddore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Allucinazioni** Agitazione** Comportamento aggressivo**
Patologie delSistema Nervoso		Sincope* Capogiri Insonnia	Convulsioni*	Sintomi extrapiramidali
Patologie cardiache			Bradicardia	Blocco seno-atriale Blocco atrio- ventricolare
Patologie gastrointestinali	DiarreaNausea	VomitoDolori addominali	Emorragia gastrointestinale Ulcere gastriche e

			duodenali
Patologie epato- biliari				Disfunzione epatica, inclusa epatite ***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		RashPrurito
Patologie  del sistema muscoloscheletrico e  del tessuto connettivo		Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie		Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Cefalea	AffaticamentoDolore
Esami diagnostici			Incrementi minimi nelle concentrazioni sieriche della creatinchinasi muscolare
Traumatismi, avvelenamento		Incidenti

 * In caso di sincope e convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza diblocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo  4-4). ** Casi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento. ***  In  caso  di  disfunzione  epatica  ad  eziologia  sconosciuta,  deve  essere  presa  in  considerazione  la sospensione del trattamento con MEMAC. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La DL50 stimata di donepezil cloridrato dopo somministrazione orale di una dose singola a topi e nei ratti è rispettivamente di 45 e 32 mg/kg; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo uguale a 10 mg al giorno. Negli animali sono stati osservati sintomi dose-dipendente da stimolazione colinergica quali diminuzione dell’attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità dell’andatura, lacrimazione, convulsioni di tipo clonico, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni muscolari ed abbassamento della temperatura corporea.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-demenza, anticolinesterasici.
Codice ATC: N06DA02 Donepezil  cloridrato  è  un  inibitore  specifico  e  reversibile  dell’acetilcolinesterasi,  la  colinesterasi predominante nel cervello.Donepezil  cloridrato  è  un  inibitore  in  vitro  della  colinesterasi  cerebrale  1000  volte  più  potente  della butirilcolinesterasi, un enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale. Demenza di Alzheimer :Nei pazienti con malattia di Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole  dosi         giornaliere      di       5        o        10       mg      di       MEMAC         produce         un’inibizione         dell’attività acetilcolinesterasica (misurata a livello delle membrane eritrocitarie) allo steady-state del 63,6 % e del77,3 % rispettivamente quando misurati nella fase post-dose.Si è visto che l’inibizione dell’acetilcolinesterasi eritrocitaria indotta da Donepezil cloridrato è correlata alle  variazioni  registrate  dalla  scala  ADAS-Cog,  una  scala  sensibile  utilizzata  per  valutare  specifici aspetti della funzione cognitiva.
La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata.
Pertanto, non è possibile affermare che MEMAC possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia. L’efficacia  del  trattamento  con  MEMAC  è  stata  valutata  in  4  studi  clinici  controllati  verso placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno. Negli  studi  clinici  della  durata  di  6  mesi,  alla  conclusione  del  trattamento  con  donepezil,  è  stata effettuata  un’analisi  basata  sulla  combinazione  di  3  criteri  di  efficacia  ADAS-Cog  (scala  per  la misurazione  della  performance  cognitiva),  Clinical  Interview  Based  Impression  of  Change  with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri quidi seguito elencati:                                                                                                                                                                      7Risposta:   Miglioramento alla ADAS-Cog di almeno 4 puntiNessun deterioramento alla CIBICNessun deterioramento alla Activities of Daily Living Subscale della Clinical DementiaRating Scale 

	% di Risposta
Gruppo PlaceboGruppo MEMAC 5 mgGruppo MEMAC 10 mg	Popolazione “Intent to treat”n = 36510%18%*21%*	Popolazione valutabile n = 35210%18%*22%**

 *   p < 0,05** p < 0,01 MEMAC ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3.4 ore dopo la somministrazione orale.
Le concentrazioni plasmatiche e l’area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose.
L’emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e, quindi, la somministrazione di dosi ripetute porta ad un graduale raggiungimento dello steady-state (entro tre settimane dall’inizio della terapia).
Una volta raggiunto lo steady-state, la concentrazione plasmatica e l’attività farmacodinamica di donepezil cloridrato mostrano una variabilità minima nel corso della giornata. L’assunzione di cibo non modifica l’assorbimento di donepezil cloridrato.
Distribuzione: Il donepezil cloridrato si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.
Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6.O-desmetildonepezil.
Non esistono dati definitivi sulla distribuzione di donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei.
Tuttavia circa il 28% del principio attivo è ancora rilevabile nell’organismo dopo 240 ore dalla somministrazione di una singola dose di 5 mg di Donepezil cloridrato marcato con 14C in volontari sani maschi.
Ciò suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono persistere nell’organismo per più di 10 giorni.
Metabolismo ed Escrezione: Donepezil cloridrato viene escreto sia per via urinaria in forma immodificata che metabolizzato dal sistema microsomiale citocromo P-450 a metaboliti multipli che ancora non sono stati tutti identificati. La radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, dopo somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, è presente principalmente come Donepezil cloridrato immodificato (30 %), come derivato 6.O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita con attività simile a quella del donepezil), come derivato donepezil-cis N-ossido (9 %), come derivato 5.O-desmetil-donepezil (7 %), come glucuronide del 5.O-desmetil-donepezil (3 %).
Circa il 57% della radioattività totale somministrata viene ritrovata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; ciò suggerisce che l’escrezione urinaria e la biotrasformazione siano le vie primarie di eliminazione. Non ci sono evidenze di un ricircolo entero-epatico di donepezil cloridrato e dei suoi metaboliti. La concentrazione plasmatica di donepezil cloridrato diminuisce con un’emivita di circa 70 ore. Il sesso, la razza e il tabagismo non influenzano la concentrazione plasmatica del donepezil.   8 La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer o in pazienti con demenza vascolare.
Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve-moderato è stato osservato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di donepezil allo steady state; l’AUC media aumenta del 48%, mentre la Cmax media aumenta del 39% (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Ampi studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che il donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione colinomimetica (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi.
Alcuni effetti clastogenici sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state.
Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti che su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno. Donepezil cloridrato nel ratto non ha dimostrato avere effetti sulla fertilità, nel ratto e nel coniglio non presenta attività teratogena, ma ha un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando somministrato a ratte gravide a dosi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, iprolosa, magnesio stearato. Film di rivestimento: talco, macrogol, ipromellosa, titanio diossido “E 171” e ossido di ferro giallo “E 172” (solo nelle compresse da 10 mg).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezioni in blister (PVC/alluminio) contenenti 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

  9

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MEMAC 5 - 28 compresse rivestite con film da 5 mg - A.I.C.
033255011 MEMAC 10 - 28 compresse rivestite con film da 10 mg - A.I.C.
033255023

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Settembre 1997/ Settembre 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2007 \

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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