01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Metalyse 10.000 unità

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Metalyse 10.000 unitàUn flaconcino contiene 10.000 unità (50 mg) di tenecteplase.Una siringa preriempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml.Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici.Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico.Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.La polvere è di colore da bianco a quasi bianco.La preparazione ricostituita consiste in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso.Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi.Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase).
Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:

Classe di peso corporeo del paziente (kg)	Tenecteplase(U)	Tenecteplase(mg)	Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml)
< 60³ 60 fino a < 70³ 70 fino a < 80³ 80 fino a < 90³ 90	6.0007.0008.0009.000 10.000	3035404550	678910
Vedere paragrafo 6.6: Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi.Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.
Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio.Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione.Terapia aggiuntivaAcido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico.ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine.
La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno.
Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile.
Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante.Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo.
Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora.
Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora.
Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato.
La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia:Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesiPazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3)Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale)Diatesi emorragica notaIpertensione grave non controllataInterventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA)Trauma recente alla testa o al cranioRianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimanePericardite acuta e/o endocardite batterica subacutaPancreatite acutaDisfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva.Retinopatia diabetica emorragica o altri quadri emorragici oftalmiciUlcera peptica attivaAneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa notaNeoplasia con aumentato rischio emorragicoQualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenzaIpersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

SanguinamentoLa complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento.
L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento.
Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione.
Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago).
Durante il trattamento con Metylase occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente.Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale.Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente.
Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza della sintomatologia emorragica.
Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione.
La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione.
Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l.
Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici.Nelle condizioni seguenti, l’impiego in terapia di Metalyse deve essere valutato attentamente, bilanciando i rischi potenziali con i benefici attesi:Pressione sistolica >160 mmHgMalattia cerebrovascolareSanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni)Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atrialeQualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni)Età avanzata, cioè superiore a 75 anniBasso peso corporeo < 60 kgAritmieLa trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione.
Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse.Antagonisti del GPIIb/IIIaNon c’è esperienza sull’uso degli antagonisti del GPIIb/IIIa nelle prime 24 ore dopo l’inizio del trattamento.Ri-somministrazionePoiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata.
Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase.
Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e a2-antiplasmina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA.
Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse.Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che infuenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza.
Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita.Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno.
L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

EmorragiaL’emorragia è un effetto indesiderato comune associato all’uso di tenecteplase.
L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale.
Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico.
Occasionalmente, (< 10%) si è verificato sanguinamento gastrointestinale o genitourinario ed epistassi.
Raramente (< 1%) sono stati osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale ed emorragia cerebrale.
Raramente sono state richieste trasfusioni di sangue.CardiovascolareCome con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti:molto comune (> 10%): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoriscomune (> 1%, < 10%): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonarenon comune (> 0,1%, < 1%): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardioraro (> 0,01%, < 0,1%): embolia polmonare.Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte.La terapia con Metalyse può portare in casi molto rari all’embolizzazione di trombi o di cristalli di colesterolo.Reazioni anafilattoidiRaramente sono state riportate reazioni anafilattoidi (per esempio rash cutaneo, orticaria, edema laringeo).AltriNausea e/o vomito e febbre sono stati riportati comunemente e sono i più frequenti tra i restanti eventi avversi.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento.
Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4..

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A DMeccanismo d’azioneTenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina.
Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo.
Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.Effetti farmacodinamiciDopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di a2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica.
Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno.
In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno.
A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati.Effetti cliniciI dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso.Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs.
28,9%, p=0,0003).
Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs.
5,5%, p=0,0002).
Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente.La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno.
Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi.
Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita.
I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato.
Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato.
Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo.Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma.
Non c’è dose-dipendenza della clearence di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico.
L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo.
L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto.Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance.
In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase.
Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale.
Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase.
Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi.Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica.Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile.
Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi.
Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose.
Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi.
Non sono disponibili dati sul periodo fetale.Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie.Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Validità in confezione-vendita2 anniSoluzione ricostituitaLa stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 30° C.Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.
Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 – 8° C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 30° C.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula del flaconcino con dispositivo per la ricostituzione in polietilene, contenente polvere per soluzione iniettabile.Una siringa preriempita in polipropilene da 10 ml con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione.1.
Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente.

Classe di peso corporeo del paziente (kg)	Volume della soluzione ricostituita (ml)	Tenecteplase(U)	Tenecteplase(mg)
< 60³ 60 fino a < 70³ 70 fino a < 80³ 80 fino a < 90³ 90	678910	6.0007.0008.0009.00010.000	3035404550

Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta.Rimuovere la capsula del flaconcino e collegare immediatamente la siringa preriempita al dispositivo per la ricostituzione (chiusura Luer).Appoggiare il flaconcino su una superficie stabile e premere con forza il corpo della siringa verso il basso, fino a quando non si oda un click.
Il suono del click conferma che il sistema è attivato. Verificare attentamente che non vi sia fuoriuscita di liquido.
Il mancato completamento di questi passaggi in modo corretto, può determinare la somministrazione di un dosaggio di Metalyse superiore a quanto richiesto.Aggiungere l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma.Ricostituire agitando delicatamente.Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle.Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino.Prelevare nella siringa il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse, secondo il peso corporeo del paziente.Staccare la siringa dal flaconcino.Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi.
Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio.La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim am RheinGermania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC N.
035370030 - EU/1/00/169/003

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

23.02.2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Dicembre 2001

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

Prontuariofarmaci. - Copyright © 2000-2009 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.