Lamotrigina EG
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
INDICE DELLA SCHEDA
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].
Lamotrigina EG 5 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 25 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 50 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 100 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 200 mg compresse dispersibili
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].
Lamotrigina EG 5 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 5 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 25 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 25 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 50 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 50 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 100 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 100 mg di lamotrigina.
Lamotrigina EG 200 mg compresse dispersibili Una compressa contiene 200 mg di lamotrigina.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].
Compressa dispersibile Lamotrigina EG 5 mg:
compressa bianca, rotonda, biconvessa con barra di frattura su un lato.
Lamotrigina EG 25 mg:
compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da “25”su un lato.
Lamotrigina EG 50 mg:
compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da “50”su un lato.
Lamotrigina EG 100 mg:
compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da “100”su un lato.
Lamotrigina EG 200 mg:
compressa bianca, rotonda, piatta contrassegnata da “200”su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].
04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].
Epilessia Adulti e adolescenti: Utilizzata in monoterapia nell’epilessia: - attacchi epilettici parziali - attacchi epilettici generalizzati o crisi primarie o crisi secondarie tonico-cloniche Adulti e adolescenti: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell’epilessia: - attacchi epilettici parziali 1 - attacchi epilettici generalizzati o crisi primarie o crisi secondarie tonico-cloniche - attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut in caso di insuccesso con altre associazioni di farmaci antiepilettici. Bambini oltre i 2 anni: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell’epilessia: - attacchi epilettici parziali - attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut Disturbo affettivo bipolare Adulti di età superiore ai 18 anni: Prevenzione di episodi di depressione in pazienti con disturbo affettivo bipolare. Uso raccomandato: solo per un trattamento iniziato da un neurologo, da un neurologo pediatrico o da uno specialista in psichiatria, oppure da un medico esperto nel trattamento dell’epilessia, e particolarmente qualificato per la cura di persone con handicap mentale, o per essere usato in un reparto di neurologia, psichiatria o di igiene e salute mentale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].
Per raggiungere la dose di mantenimento, si deve tenere sotto controllo il peso del paziente pediatrico e si deve rivedere la dose quando si determina un cambiamento di peso.
Se una dose calcolata di lamotrigina (per es.
per bambini o pazienti con compromissione epatica) non
è
uguale
a
compresse
intere
di
qualsiasi
concentrazione
e
non
si
può
ottenere
nemmeno dimezzando una compressa da 5 mg, la dose da somministrare deve essere parial
numero
più
basso
di
compresse
intere/dimezzate. Quando
si
sospende
l’assunzione
di
farmaci
antiepilettici
concomitanti
per
instaurare
una
monoterapia
con
lamotrigina
o
quando
vengono
aggiunti
altri
antiepilettici
a
regimi
di
trattamento a
base
di
lamotrigina,
si
deve
prendere
in
considerazione
l’effetto
che
questo
può avere sulla farmacocinetica di diversi principi attivi, comprendenti la lamotrigina (vedere paragrafo
4-5). La
dose
iniziale e il successivo aumento graduale della dose non devono essere superati, al fine
di ridurre
al minimo
il rischio
di rash
cutanei (vedere
paragrafo 4-4). Epilessia Adulti e adolescenti Monoterapia
(vedere Tabella
1) La
dose
iniziale
di lamotrigina
in monoterapia è di
25 mg
una volta
al giorno
per 2 settimane,seguita da
una
dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente, la dosesi
deve
aumentare di non più di 50-100 mg ogni 1-2
settimane fino
al raggiungimento
dellarisposta ottimale.
L’abituale dose di mantenimento è 100-200
mg
al
giorno
somministrati
in una
sola volta o in
due dosi
frazionate.
In
alcuni pazienti è stato
necessario somministrare500
mg
al giorno
per ottenere
la risposta
desiderata. Terapia
aggiuntiva
con
altri
antiepilettici
(vedere
Tabella
1) Pazienti che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici (vedere paragrafo 4-5)2La
dose
iniziale è di 25 mg a giorni alterni per 2 settimane, seguiti da 25 mg una volta al giorno per due settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 25-50
mg ogni
1-2
settimane
fino
al
raggiungimento
della
risposta
ottimale.
L’abituale
dose
di
mantenimento è
100-200
mg
al
giorno
somministrati
in
una
sola
volta
o
in
due
dosi
frazionate.
In
alcuni
pazienti è
stato
necessario
somministrare
500
mg
al
giorno
per
ottenerela risposta desiderata. Pazienti che ricevono altri antiepilettici o altri principi attivi che inducono il metabolismo della lamotrigina
con o
senza
altri
antiepilettici,
eccetto
il
valproato
(vedere
paragrafo
4-5) La
dose
iniziale è di
50 mg
una
volta al
giorno per
due settimane,
seguiti da
100 mg
al giornoin due dosi frazionate per 2 settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
L’abituale
dose di mantenimento è
200-400 mg al giorno somministrati in due dosi frazionate.
In alcuni pazienti
è
stato
necessario
somministrare
500-700
mg
al
giorno
per
ottenere
la
risposta
desiderata. Pazienti
che
ricevono
oxcarbazepina
senza
altri
principi
attivi
che
interferiscono
con
il
metabolismo
della lamotrigina
(vedere paragrafo
4-5) La
dose
iniziale è di
25 mg
una volta
al giorno
per 2
settimane, seguita
da una
dose di
50 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente, la dose si deve aumentare di non piùdi
50-100
mg
ogni
1-2
settimane
fino
al
raggiungimento
della
risposta
ottimale.
L’abituale
dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. Tabella 1Aumento
graduale
della
dose
di
lamotrigina
raccomandato
per
il
trattamento
dell’epilessia
negli
adulti e
negli adolescenti
(dose giornaliera
totale in
mg/giorno)
| Regime di trattamento | Settimana 1 + 2 | Settimana 3 +4 | Dose di mantenimento |
| Monoterapia | 25 mg (una volta al giorno) | 50 mg(una volta algiorno) | 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane |
| Trattamento aggiuntivo convalproato con o senza altri antiepilettici | 12,5 mg (25 mg a giorni alterni) | 25 mg(una volta al giorno) | 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 25-50 mg ogni 1-2 settimane |
| Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici * con osenza altri antiepilettici(escluso il valproato) | 50 mg(una volta al giorno) | 100 mg(in 2 dosi frazionate) | 200-400 mg(in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 100 mg ogni1.2 settimane |
3
| Trattamento aggiuntivo conoxcarbazepina senza altri induttori o inibitori enzimatici | 25 mg(una volta al giorno) | 50 mg(una volta al giorno) | 100-200 mg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane |
| * per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4-5) | |||
Bambini
dai 2 ai
12 anni Terapia
aggiuntiva
con
altri
antiepilettici
(vedere
Tabella
2) Bambini
che
ricevono
valproato
con o
senza
altri
antiepilettici La dose iniziale di lamotrigina è di 0,15 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da0,3 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane.
Successivamente si deve aumentare la dosedi
non
più
di
0,3
mg/kg
ogni
1-2
settimane
fino
al
raggiungimento
della
risposta
ottimale.
L’abituale dose di mantenimento è di 1-5 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in2 dosi frazionate,
con una dose massima di 200 mg al giorno. Bambini, che ricevono antiepilettici induttori enzimatici o altri principi attivi induttori enzimatici con o
senza
altri
antiepilettici,
eccetto
il
valproato La dose iniziale di lamotrigina è di 0,6 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per
2
settimane
seguiti
da
1,2
mg/kg
al
giorno
somministrati
in
due
dosi
frazionate
per
2
settimane.
Successivamente
si
deve
aumentare
la
dose
di
non
più
di
1,2
mg/kg
ogni
1-2
settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
L’abituale dose di mantenimento èdi 5-15 mg/kg al giorno somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 400 mgal giorno. Bambini
che
ricevono
oxcarbazepina
senza
principi
attivi
induttori o
inibitori
enzimatici La dose iniziale di lamotrigina è di 0,3 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane, seguiti da 0,6 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane.
Successivamente si deve aumentare la dosedi
non
più
di
0,6
mg/kg
ogni
1-2
settimane
fino
al
raggiungimento
della
risposta
ottimale.
L’abituale
dose
di
mantenimento
è
di
1-10
mg/kg
al
giorno
somministrati
in
due
dosi
frazionate, con
una dose
massima di
200 mg
al giorno. Tabella 2Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per la terapia di associazione nei bambini
dai 2
ai 12
anni (dose
totale giornaliera
in mg/kg
di peso
corporeo al
giorno)
| Regime di trattamento | Settimana 1 + 2 | Settimana3 + 4 | Dose di mantenimento |
| Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici | 0,15 mg/kg**(una volta al giorno) | 0,3 mg/kg(una volta al giorno) | 1-5 mg/kg(in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad unadose massima di 200 mg al giorno |
4
| Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici* con o senza altri antiepilettici(escluso il valproato) | 0,6 mg/kg(in 2 dosi frazionate) | 1,2 mg/kg(in 2 dosi frazionate) | 5-15 mg/kg(in 2 dosi frazionate)per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane , fino ad una dose massima di 400 mg al giorno |
| Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttorio inibitorienzimatici | 0,3 mg/kg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate) | 0,6 mg/kg(in una sola volta o in 2 dosi frazionate) | 1-10 mg/kg(in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad unadose massima di 200 mg al giorno |
| * per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4-5) | |||
| **ATTENZIONE: Se la dose giornaliera calcolata è inferiore a 2,5 mg, non si deve somministrareLamotrigina EG compresse dispersibili.In base al peso corporeo del bambino, lo schema posologico può non risultare effettuabile con gli attuali dosaggi di questo medicinale. | |||
E’ probabile
che
i
pazienti
dai
2
ai
6
anni
d’età
richiedano
una
dose
di
mantenimentoall’estremità
superiore del
range raccomandato.Nei
pazienti
pediatrici
il
cui
peso
corporeo
sia
inferiore a
17
kg
non è
possibile
somministrarel’esatta dose
iniziale
di trattamento
con la
concentrazione più
bassa di
questo medicinale(nel
caso del
trattamento aggiuntivo
con valproato). Nei
pazienti
che
assumono
antiepilettici
per
i
quali
attualmente
non
è
nota
l’interazione
farmacocinetica con
la
lamotrigina,
si
deve
utilizzare
l’aumento
graduale
della
dose
come
raccomandato per l’assunzione concomitante di lamotrigina e valproato; successivamente, si deve
aumentare la
dose fino
al raggiungimento
della risposta
ottimale. Disturbo affettivo bipolare Adulti di
età superiore
ai 18
anni:Per
evitare eruzione
cutanea, la
dose iniziale
raccomandata
non deve
essere superata, e ladose
non
deve
essere aumentata con
frequenza maggiore di
quella
raccomandata
(Vedere“Avvertenze
speciali e
precauzioni di
impiego”). La
seguente
linea guida di dosaggio deve essere seguita per prevenire episodi di depressione quando si passa a lamotrigina.
La linea guida comporta un aumento del dosaggio
di lamotrigina
fino
al
livello
di
mantenimento
nell’arco di
sei settimane (Vedere tabella 3)
raggiunto
il
quale,
se è
clinicamente
indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici
possono
essere
eliminati
(Vedere
tabella 4).Deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva per la prevenzione di episodi maniacali, poiché
l’efficacia
della lamotrigina
nel curare
la forma
maniacale non è stata confermata. Tabella
3Aumento
raccomandato
del
dosaggio
fino ad
un
livello
di
mantenimento stabile
in pazienti adulti (più di 18 anni di età) con disturbo
affettivo bipolare.
| Farmaci in combinazione * | Settiman e 1 -2 | Settimane3 -4 | Settimana 5 | Dose di mantenimento efficace da raggiungere (dalla settimana6)** |
| a) Combinazione con un farmaco inibitore del metabolismo della lamotrigina, come valproato | 12-5 mg una volta al giorno o | 25 mguna volta al giorno | 50 mguna volta al giorno o divisi in due | 100 mg una volta al giorno o divisi in due dosi. Dose giornaliera massima: 200 mg |
5
| 25 mg ogni due giorni | dosi | |||
| b) Combinazione con un farmaco induttore del metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale in pazienti che non assumono valproato | 50 mg una volta al giorno | 100 mg giornalieri(divisi in due dosi) | 200 mg giornalieri(divisi in due dosi) | 300 mg/die durante la settimana 6, aumentati a 400 mg/die, se necessario, nella settimana 7 (divisi in due dosi) |
| c) Combinazione con un farmaco con nessuna interazione farmacocineticaclinica rilevante con lamotrigina, come litio, o lamotrigina in monoterapia | 25 mg una volta al giorno | 50 mguna volta al giorno (o divisi in due dosi) | 100 mguna volta al giorno (o divisi in due dosi) | 200 mgDosaggio da 100 a 400 mg(una volta al giorno o divisi indue dosi) |
| Note: In pazienti che assumono antiepilettici con interazione farmacocinetica sconosciuta con lamotrigina, la raccomandazione attuale è di aumentare la dose come previsto nei pazienti in concomitante cura con valproato.* vedere paragrafo 4-5* * La dose di mantenimento efficace da raggiungere varia a seconda della risposta al trattamento. | ||||
a)
Combinazione
con un
farmaco inibitore
del metabolismo
della lamotrigina,
come valproatoPer
pazienti in
cura con
farmaci che
inibiscono gli
enzimi, come
valproato, la
dose iniziale
di lamotrigina è
di 25
mg a
giorni alterni
per due
settimane.
Dopo
ciò, la
dose è di 25 mg unavolta
al giorno
per due
settimane.
Nella
settimana 5,
la dose
deve essere
aumentata a
50 mg una volta al giorno (o divisa in due dosi).
La dose normale efficace da raggiungere per una risposta
ottimale è
100 mg/die
come una
sola dose o suddivisa
in due dosi giornaliere.
Comunque,
la
dose
può
essere
incrementata
al
massimo fino a 200 mg/die a seconda della
risposta clinica. b)
Combinazione
con un
farmaco induttore
del metabolismo
della lamotrigina,
comecarbamazepina
e fenobarbitale in pazienti
che NON assumono valproato.In
pazienti
che assumono
un farmaco
induttore di
enzimi come
carbamazepina ofenobarbitale
ma
non valproato,
la dose
iniziale di
lamotrigina è
di 50
mg una
volta al
giorno per due
settimane.
Dopo
ciò, la
dose è
di 100
mg/die
suddivisi in due dosi per due settimane.
Alla
settimana 5,
la dose
deve essere
aumentata a
200 mg/die
suddivisi in due dosi.
La dosepuò
essere
aumentata alla
settimana 6 a 300
mg/die
in una dose singola o
suddivisi in due dosi.
Comunque, la
dose da
raggiungere
per
una risposta
ottimale, è
400 mg/die
suddivisi in
due
dosi.
Questo
dosaggio è
applicabile dalla
settimana 7
in avanti. c)
Combinazione
con un
farmaco senza
nessuna interazione
farmacocinetica clinicarilevante con lamotrigina, come litio,
o lamotrigina
in monoterapia.La
dose
iniziale
di lamotrigina
in pazienti
in cura
concomitantemente con
farmaci di
cui nonsia
noto se
abbiano, o
di cui
non si
hanno teoreticamente
interazioni con
lamotrigina o
che assumono lamotrigina
in monoterapia è di
25 mg
al giorno
per due
settimane.
Dopo
ciò, la dose è di
50 mg
una volta
al giorno
(o divisa
in due
dosi) per
due settimane.
La dose
deve essere aumentata a 100 mg/die durante la settimana 5- La dose normale efficace
da
raggiungere
per
una risposta
ottimale è
200 mg/die
come una
singola
dose o
divisa in due dosi
giornaliere.
In
studi
clinici
sono
stati
usati
dosaggi
compresi in un range di 100 - 400mg.Quando la dose normale efficace quotidiana di mantenimento da
raggiungere è
stata realizzata, un’altra terapia psicotropa
può essere interrotta secondo la seguente tabella(Vedere
tabella
4). Tabella
4: 6Interruzione
di un’altra
terapia psicotropa
usata concomitantemente
in disturbo
affettivo
bipolare,
se la
dose di
mantenimento allo
steady-state è
stata
raggiunta
| Farmaci in combinazione * | Settimana 1 | Settim ana 2 | Inizio dalla settimana 3 ** |
| a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato | Dose giornaliera doppia a non più di 200 mg/die | Continuare con questo dosaggio(200 mg/die) (suddivisi in due dosi) | |
| b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose iniziale | 400 mg/die | 300mg/die | 200 mg/die |
| 300 mg/die | 225mg/die | 150 mg/die | |
| 200 mg/die | 150mg/die | 100 mg/die | |
| c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio | Continuare con la dose normale efficace raggiunta aumentando il dosaggio (200 mg/die) (range di dosaggio di 100 - 400 mg/die), vedere Tabella 3 | ||
| Note: In pazienti che interrompono farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, il dosaggio può essere aggiustato a seconda della risposta al trattamento.* vedere paragrafo 4-5* * Se necessario, la dose può essere aumentata al di sopra di 400 mg/die. | |||
a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo dellalamotrigina, come valproatoLa dose di lamotrigina deve essere raddoppiata rispetto alla dose efficace iniziale allo steady-state e si deve mantenere questo livello quando l'uso di valproato viene interrotto. b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo dellalamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose inizialeLa dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente entro tre settimane quando viene ridotto l’induttore enzimatico. c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazionefarmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio.La dose minima efficace realizzata durante l’aumento della dose deve essere mantenuta durante tutto il periodo nel quale altri farmaci vengono ridotti. Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare il cui trattamento è aggiunto di un altro agente psicotropo.Sulla base di studi di interazione, possono essere date le raccomandazioni seguenti: Tabella 5:Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare il cuitrattamento è aggiunto di un altro agente psicotropo:
| Farmaci in combinazione * | Dose attuale di lamotrigina allo steady-state | Settim ana 1 | Settim ana 2 | Inizio dalla settimana3 |
| a) Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina | 200 mg/die | 100 mg/di e | Continuare con questa dose(100 mg/die) | |
| 300 mg/die | 150 | Continuare con questa dose | ||
7
| mg/di e | (150 mg/die) | |||
| 400 mg/die | 200 mg/di e | Continuare con questa dose(200 mg/die) | ||
| b) Aggiunta di un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in un paziente che non assume valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina | 200 mg/die | 200 mg/di e | 300mg/die | 400 mg/die |
| 150 mg/die | 150 mg/di e | 225mg/die | 300 mg/die | |
| 100 mg/die | 100 mg/di e | 150mg/die | 200 mg/die | |
| c) Aggiunta di un framaco psicotropo con nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, comelitio o bupropione | Continuare con la dose normale efficace raggiunta con l’aumento della dose (200 mg/die) (dose tra 100 e 400 mg/die), vedere Tabella 3 | |||
| Note: In pazienti che stanno per assumere farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, la dose di lamotrigina può dover essere aggiustata a seconda della risposta al trattamento.* vedere paragrafo 4-5 | ||||
Interruzione
del trattamento
con lamotrigina
in pazienti
con
disturbo
affettivo bipolare.Studi
clinici
che
comparano
l'Incidenza, la
gravità e
il tipo
di effetti
avversi che
si verificavano dopo
interruzione improvvisa
del farmaco,
non hanno
mostrato differenze
tra lamotrigina
e pazienti trattati
con placebo. Bambini
ed
adolescenti
(<
18
anni)La
sicurezza e l'efficacia della lamotrigina, nel trattamento di un disturbo
affettivo
bipolare,
non
sono
state
studiate in questo gruppo di età.
Perciò, non possono essere date raccomandazioni
sulla
dose. Raccomandazioni generali di dosaggio per la dose di Lamotrigina EG nell’epilessia e nel disturbo
affettivo
bipolare. Gruppi
speciali di
pazienti Trattamento dell’epilessia
in bambini
sotto i 2 anni
d’etàNon
sono disponibili
sufficienti informazioni
sull’uso
della
lamotrigina nell’epilessia
in bambini sotto i 2 anni d’età. Pazienti
anziani (>65
anni d’età)Non è richiesta
nessuna regolazione
della dose
rispetto alla
posologia raccomandata.
La farmacocinetica
della lamotrigina
in questo
gruppo d’età non differisce
significativamente
da quella di una popolazione non anziana. Compromissione epaticaLe
dosi
iniziali di
aumento graduale e di
mantenimento si
devono in
genere ridurre
di circa
il50%
nei pazienti
con compromissione
epatica moderata
(grado B
della classificazione diChild-Pugh) e del
75% in
quella grave
(grado C
della classificazione
di Child-Pugh).
Le dosidi
aumento graduale e di
mantenimento devono
essere regolate
in base
alla risposta
clinica. 8La
dose
raccomandata per i pazienti con compromissione epatica
può risultare
non attuabile con i dosaggi
di questo
medicinale attualmente
disponibili (vedere
paragrafo 5-2). Compromissione renaleSi
deve
usare
cautela
quando
si
somministra
lamotrigina a
pazienti
con
insufficienza
renale.
Nei
pazienti
con
insufficienza renale all’ultimo
stadio, le
dosi iniziali
di lamotrigina
si devono adattare
in
base
ai
medicinali
che
essi
assumono
in
concomitanza;
dosi
di
mantenimento ridotte
possono essere
efficaci in
pazienti con
significativa compromissione
della funzione renale
(vedere paragrafi
4-4 e
5-2). Donne
che
assumono
anticoncezionali
ormonali (a)
Inizio di una terapia con lamotrigina in pazienti che già assumono anticoncezionali ormonali:Anche
se è stato
dimostrato che
un anticoncezionale
orale aumenta
la clearance
dellalamotrigina
(vedere paragrafi
4-4 e
4-5), non è necessario
modificare la
dose rispetto
alle linee-guida
sull’aumento graduale della dose raccomandato basandosi esclusivamente sull’uso di anticoncezionali ormonali.
L’aumento
graduale della
dose deve
seguire
le
linee-
guida
raccomandate
(vedere
Tabella
1). (b) Inizio dell’assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che già stanno assumendo dosi
di
mantenimento
di
lamotrigina
e
che
NON
stanno
assumendo
induttori/inibitori
della
glucuronazione della lamotrigina:Può
rendersi
necessario
aumentare
la
dose
di
mantenimento
della
lamotrigina
fino
a
raddoppiarle, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4-4 e 4-5). (c)
Interruzione
dell’assunzione
di
anticoncezionali
ormonali
in
pazienti
che
già
stanno
assumendo
dosi
di
mantenimento
di
lamotrigina
e
che
NON
stanno
assumendo
induttori/inibitori della
glucuronazione della
lamotrigina:Può
rendersi necessario diminuire la dose di mantenimento della lamotrigina fino al 50%, in base alla
risposta clinica
individuale (vedere
paragrafi 4-4 e 4-5). Ripresa
della terapia Si deve valutare con molta attenzione la necessità di un’aumento graduale fino alla dose di mantenimento
quando
si
riprende
una
terapia
con
lamotrigina
in
pazienti
che
l’ avevano sospesa, perché con dosi iniziali elevate e con il superamento dell’aumento graduale della dose
raccomandato
per
la
lamotrigina
è
associato
il
rischio
di
gravi
rash
cutanei
(vedere
paragrafo 4-4).
Più lungo è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggioreè
l’attenzione
che
si
deve
prestare
all’ aumento
graduale
per
arrivare
alla
dose
di
mantenimento.
Quando
il
tempo
trascorso
dalla
sospensione
di
lamotrigina
supera
cinque
emivite (vedere paragrafo 5-2), la lamotrigina si deve
in genere scalare fino ad arrivare alla dose
di
mantenimento
in
base
allo
schema
posologico
appropriato. Modo di somministrazione Prima
della
somministrazione,
le
compresse
dispersibili
di
lamotrigina
devono
veniredisperse
in una
quantità d’acqua
sufficiente finché non si ottiene una dispersione omogenea.In
alternativa,
le
compresse
possono
venire
inghiottite
intere o
masticate.
Si
raccomanda l’assunzione delle compresse sempre alla stessa ora del giorno prima o dopo i pasti. Per
dosi non
realizzabili/praticabili con
un dosaggio,
sono disponibili
altri dosaggi
di questo stesso medicinale.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].
9 Ipersensibilità verso la lamotrigina o uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].
Reazioni cutanee Ci
sono
state
segnalazioni di reazioni cutanee avverse, che si sono in genere manifestate leprime 8 settimane dopo l’inizio del trattamento con lamotrigina.
Per la maggior parte i rash cutanei
erano
lievi
e
autolimitati.
In
rari
casi
sono
stati
segnalati
rash
cutanei
gravi,
comprendenti la sindrome di Stevens Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)(vedere
paragrafo
4-8). Le
relazioni
di
studi
sull’epilessia
negli
adulti
con
le
attuali
raccomandazioni
posologiche
hanno mostrato un’incidenza approssimativa di gravi rash cutanei di 1 su 500, ma gli studi indicano che l’incidenza di rash associati all’ospedalizzazione nei bambini di età inferiore ai12
anni è
più elevata (da 1/300 a 1/100).
L’incidenza approssimativa di gravi rash cutanei segnalata come SJS negli adulti ed adolescenti è di 1 su 1000. In
studi clinici, si sono verificate gravi reazioni cutanee in circa 1/1000 pazienti con disturbo
affettivo
bipolare. Nei
bambini, la presentazione iniziale di un rash può essere scambiata per un’infezione.
I medici devono tenere in considerazione la possibilità di una reazione al principio attivo nei bambini
che sviluppano
sintomi di
rash e
febbre durante
le prime 8 settimane
di terapia. Il
rischio
globale di
rash sembra
inoltre essere
fortemente associato a: -
alte
dosi
iniziali
di
lamotrigina
e
superamento
dell’aumento
graduale
della
dose
raccomandato
della terapia
con lamotrigina
(vedere paragrafo
4-2)
| - | uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafi 4-2 e 4-5). | |
| Tutti i | pazienti (adulti e bambini) che sviluppano un rash devono venire | immediatamente |
valutati e la lamotrigina deve essere immediatamente sospesa e non più somministrata, a meno
che
il
rash
cutaneo
sia
palesemente
non
collegabile
al
principio
attivo. Il rash è stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilità associata ad uno
schema
variabile
di
sintomi
sistemici,
comprendenti
febbre,
linfadenopatia,
edema
facciale ed anomalie ematiche ed epatiche.
La sindrome si manifesta in un ampio spettro di gravità clinica e, in rari casi, può portare a coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza
di
più
organi.
E’ importante
osservare
che
le
prime
manifestazioni
di
ipersensibilità (cioè
febbre,
linfadenopatia)
possono
essere
presenti
anche
se
il
rash
non
risulta evidente.
I
pazienti
vanno
avvertiti
di
consultare
immediatamente
un
medico
se
si
sviluppano i segni ed i sintomi.
Se sono presenti tali segni o sintomi, il paziente deve essere valutato
immediatamente
e
la
lamotrigina
deve
essere
sospesa
se
non
si
può
stabilire
un’eziologia alternativa. Interruzione della lamotrigina Una
brusca
interruzione
dell’assunzione
di
lamotrigina
può
provocare
crisi
epilettiche
di
rimbalzo.
Tranne nei casi in cui vi siano problemi di sicurezza (per es.
rash) che richiedono un’interruzione
improvvisa,
la
dose
di
lamotrigina
deve
essere
ridotta
in
modo
graduale
nell’arco
di un
periodo di 2 settimane. Nel
caso
di
un
cambiamento
qualsiasi
del
trattamento
(per
es.
l’introduzione
o
la
sospensione di
altri
antiepilettici,
vedere
paragrafi
4-2
e
4-5)
si
devono
prendere
in
considerazione
le
potenziali
interazioni
farmacocinetiche.
La
lamotrigina
può
aumentare
le 10crisi in alcuni pazienti.
Metabolismo dell’acido folicoLa
lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolico riduttasi, e pertanto vi è la possibilità di un’interferenza
con
il
metabolismo
dell’acido
folico
durante
una
terapia
a
lungo
termine(vedere
paragrafo
4-5). Altri organi Vi
sono
segnalazioni
nella
letteratura
che
gravi
attacchi
convulsivi,
compreso
lo
statoepilettico
possono
portare
a
rabdomiolisi,
disfunzione
di
più
organi
e
coagulazione
intravascolare disseminata (DIC), talvolta con esito fatale.
Casi simili si sono presentati con l’uso
di lamotrigina. Uso in associazione con anticoncezionali ormonaliE’stato
dimostrato che un’associazione
di
etinilestradiolo e
levonorgestrel
(30
mcg
/150
mcg)
aumenta la
clearance della
lamotrigina di
circa il
doppio, con
una conseguentediminuzione
dei livelli
di lamotrigina
(vedere paragrafo
4-5).
Pertanto,
può rendersinecessaria una titolazione
del dosaggio
di lamotrigina
(vedere paragrafo
4-2).
Vi è inoltre
un modesto aumento
della clearance
di levonorgestrel e delle
concentrazioni sieriche
di FSH
e LH quando
si usano
insieme alla
lamotrigina (vedere
paragrafo 4-5).
Non si
può escludere
lapossibilità
di un
effetto sull’efficacia
anticoncezionale.
Pertanto,
si deve
dire alle
pazienti di segnalare
prontamente eventuali
variazioni del
loro ciclo
mestruale. Non
sono
stati
studiati
trattamenti
con
altri
anticoncezionali
orali e
la
terapia ormonale sostitutiva,
anche se
questi possono
influire in
modo simile
sui parametri
farmacocinetici della lamotrigina. Compromissione
renale Si
richiede
una
particolare
prudenza
quando
si
trattano
pazienti
con
insufficienza
renale,
perché l’emivita della lamotrigina può risultare prolungata in caso di grave compromissione della funzione renale.
Si deve inoltre prevedere un accumulo di metaboliti glucuronidi. Compromissione epatica La
principale via di eliminazione è il metabolismo epatico.
In base ai dati farmacocinetici dei soggetti
con
insufficienza
epatica
si
raccomanda
una
regolazione
della
dose
secondo
la
gravità
(classificazione di
Child-Pugh). Ripresa della terapia Si raccomanda di non riprendere la terapia con lamotrigina nei pazienti che l’hanno sospesa per la comparsa di rash associato al trattamento precedente con lamotrigina, a meno che i potenziali
benefici siano
chiaramente superiori
al rischio
(vedere paragrafo
4-2). Donne
in
età fertile Le donne in età fertile e durante la gravidanza devono utilizzare gli anticonvulsivanti come monoterapia
quando
possibile,
perché
il
rischio
di
malformazioni
può
aumentare
con
una
terapia
che associa
più anticonvulsivanti. Pazienti
con
disturbo
affettivo bipolareL’ideazione
suicidaria è
parte
del
quadro
clinico
del disturbo
bipolare ed i pazienti
che sono ritenuti
ad aumentato
rischio di
suicidio devono
quindi essere
attentamente supervisionati durante
il
trattamento.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice].
Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica di altri principi attivi 11 Antiepilettici Sono stati segnalati disturbi del sistema nervoso centrale comprendenti cefalea, nausea, offuscamento della visione, vertigini, diplopia ed atassia nei pazienti che assumevano carbamazepina dopo l’assunzione di lamotrigina.
Questi casi si risolvono abitualmente con una riduzione della dose di carbamazepina.
Anche se sono state segnalate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di altri antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato evidenze che la lamotrigina influisca sulla concentrazione plasmatica di antiepilettici assunti contemporaneamente.
Gli studi in vitro indicano che la lamotrigina non sposta altri antiepilettici dai siti di legame proteici.
Anticoncezionali ormonali In uno studio eseguito su 16 volontarie donne, una dose allo steady-state di 300 mg di lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della componente etinilestradiolo di una pillola anticoncezionale orale di associazione.
E’stato osservato un modesto aumento della clearance orale della componente levonorgestrel, con una riduzione media del 19% e del 12% rispettivamente dell’AUC e della Cmax del levonorgestrel.
La misurazione dei valori sierici di FSH, LH ed estradiolo nel corso dello studio ha indicato una certa perdita di soppressione dell’attività ormonale ovarica di alcune donne, anche se la misurazione del progesterone sierico indicava che non vi erano evidenze ormonali di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti.
Non è noto l’impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH sull’attività ovulatoria ovarica (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati studiati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg al giorno e non sono stati condotti studi con altri preparati ormonali femminili.
Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamotrigina Gli antiepilettici che sono induttori enzimatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone) potenziano il metabolismo della lamotrigina e possono causare la necessità di aumentare la dose (vedere paragrafo 4.2).
Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina ed aumenta l’emivita media della lamotrigina di quasi il doppio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Principi attivi che inibiscono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che non inibiscono né inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Valproato Carbamazepina Litio Fenitoina Bupropione Primidone Olanzapina Fenobarbitale Oxcarbazepina** Rifampicina*** Associazione etinilestradiolo/levonorgestrel* * Non sono stati studiati trattamenti con altri anticoncezionali orali e la terapia ormonale sostitutiva, anche se questi possono influire in modo simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina.
** In uno studio su volontari adulti sani che utilizzavano dosi di 200 mg al giorno di lamotrigina e 1200 mg al giorno di oxcarbazepina i risultati hanno mostrato che rispetto al placebo i valori medi per la Cmax e l’AUC (0-24) di lamotrigina allo steady-state erano ridotti del 2% e dell’8%, rispettivamente.
Gli intervalli di confidenza al 90% indicavano che le differenze erano fra –22% e +8% per l’AUC (0-24) e –15% e +15% per la Cmax.
Gli eventi avversi erano segnalati più frequentemente con oxcarbazepina e lamotrigina 12 associate che con questi due farmaci in monoterapia.
Gli eventi avversi più comuni erano cefalea, vertigini, nausea e sonnolenza.
*** In uno studio su 10 maschi adulti sani la rifampicina aumentava la clearance e diminuiva l’emivita della lamotrigina.
Anticoncezionali ormonali In uno studio di 16 volontarie donne, 30 mcg di etinilestradiolo / 150 mcg di levonorgestrel in una pillola anticoncezionale orale di associazione causavano un aumento di quasi il doppio della clearance totale della lamotrigina, con una conseguente riduzione media del 52% e del 39%, rispettivamente dell’AUC e della Cmax della lamotrigina.
Le concentrazioni di lamotrigina sierica aumentavano gradatamente nel corso della settimana di trattamento inattivo (cioè nella settimana senza la pillola), con concentrazioni pre-dose al termine della settimana di trattamento inattivo che erano, in media, circa il doppio di quelle riscontrate durante la terapia di associazione.
Se l’effetto terapeutico della lamotrigina è dubbio, pur essendo state fatte regolazioni della dose, si deve prendere in considerazione un metodo anticoncezionale non ormonale.
I medici devono istituire un appropriato trattamento clinico delle donne che iniziano o interrompono l’assunzione di anticoncezionali orali durante la terapia con lamotrigina.
Principi attivi antipsicotici La farmacocinetica del litio dopo assunzione di 2 g di gluconato di litio anidro 2 volte al giorno per 6 giorni a 20 soggetti sani non risultava alterata dalla contemporanea somministrazione di 100 mg al giorno di lamotrigina.
Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica della lamotrigina in dose singola in 12 soggetti ed hanno mostrato solo un lieve aumento dell’AUC della lamotrigina glucuronide.
Gli esperimenti di inibizione in vitro hanno indicato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2.N-glucuronide, era minimamente influenzata dalla concomitante incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam.
I dati relativi al metabolismo del bufuralolo ricavati dal microsoma epatico umano indicavano che la lamotrigina non riduce la clearance dei principi attivi eliminati prevalentemente dal CYP2D6.
I risultati degli esperimenti in vitro indicano inoltre che è improbabile che la clearance della lamotrigina sia influenzata da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone.
Tuttavia, è stato riferito che la sertralina può aumentare la tossicità della lamotrigina aumentandone la concentrazione nel plasma.
Acido folico Interazione con il metabolismo dell’acido folico (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’assunzione prolungata di lamotrigina negli esseri umani non ha indotto significative alterazioni della concentrazione di emoglobina, del volume corpuscolare medio né delle concentrazioni di acido folico nel siero o nei globuli rossi fino ad 1 anno o delle concentrazioni di acido folico nei globuli rossi fino a 5 anni.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].
Gravidanza Rischio correlato ai farmaci antiepilettici in generale Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.
La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.
Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbe avere gravi conseguenze sia per la madre che per il feto.
13 Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con antiepilettici rispetto all’incidenza attesa nella popolazione generale pari a circa 3%.
I difetti congeniti più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
La politerapia con farmaci antiepilettici è associata ad un rischio più alto di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.
Perciò la monoterapia deve essere praticata ogni volta che sia possibile.
Rischio correlato alla lamotrigina Sulla base di studi epidemiologici che hanno coinvolto in totale circa 2000 donne esposte a lamotrigina somministrata in monoterapia durante la gravidanza non si può escludere un rischio aumentato di malformazioni congenite.
E’stato riportato, sulla base di un registro, un aumento dell’incidenza di labbro leporino.
Altre serie di dati non hanno confermato questo risultato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità in fase evolutiva ( vedi paragrafo 5.3).
Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza si raccomanda di somministrare la dose terapeutica più bassa possibile.
La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato riduttasi e può pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico.
Si può prendere in considerazione l’assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza.
I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull’effetto terapeutico della lamotrigina.
Vi sono state segnalazioni di una diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza.
Si deve garantire un appropriato trattamento clinico delle donne in gravidanza che seguono una terapia con lamotrigina.
Allattamento Esistono informazioni limitate sull’uso della lamotrigina durante l’allattamento al seno.
La lamotrigina viene escreta nel latte materno e può raggiungere concentrazioni sieriche nel neonato allattato al seno che rientrano nell’abituale range terapeutico della madre.
Le madri devono pertanto allattare al seno solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il bambino o interrompere l’allattamento al seno.
Se il bambino viene allattato al seno, deve essere tenuto sotto controllo per i possibili effetti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].
Durante un trattamento con lamotrigina la capacità di avere una pronta reazione può risultare ridotta.
Di questo si deve tener conto nei casi in cui è necessaria una vigile attenzione, per esempio quando si guidano veicoli o si usano macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].
Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione: Molto comuni: >1/10Comuni: >1/100 e <1/10Non comuni: >1/1000 e <1/100Rari: >1/10-000 e <1/1000Molto rari: <1/10-000 incluse le segnalazioni isolate 14
| Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash cutaneo1) | Sindrome di Stevens Johnson | Necrolisi epidermica tossica | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anomalie ematologiche2) | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da ipersensibilità | ||||
| Disturbi psichiatrici | Irritabilità | Aggressione | Tic, allucinazioni, confusione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini | Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia, confusione in pazienti bipolari | Agitazione, instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi,aumento della frequenza di crisi epilettiche3) | ||
| Patologie dell’occhio | Diplopia, offuscamen to della visione | Congiuntivite | |||
| Patologie gastrointestinali | Disturbo gastrointestinale, nausea, vomito, diarrea | ||||
| Patologie epatobiliari | Aumento dei valori del test della funzione epatica, disfunzione epatica, insufficienza epatica4) | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Artralgia in pazienti bipolari | Reazioni simili al lupus | |||
| Patologie sistemiche | StanchezzaIn pazienti bipolari: mal di schiena |
1) Pazienti epilettici:In studi clinici in doppio cieco di terapia aggiuntiva sono comparsi rash cutanei nel 10%dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% di quelli che assumevano placebo.
I rash cutanei hanno portato alla sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti.
Il rash, solitamente di aspetto maculopapulare, compare generalmente entro 8 settimane
dall’inizio
del
trattamento
e
scompare
quando
la
lamotrigina
viene
sospesa(vedere
paragrafo
4-4).Rash cutanei gravi sono comuni nei bambini (1 %) e non comuni negli adulti (0,3 %).
I
rash
cutanei
sono
più
comuni
quando
la
lamotrigina
viene
assunta
assieme
ad
altri antiepilettici. 15In
rari
casi
sono
stati
segnalati
gravi
rash
cutanei
con
potenziale
pericolo
di
morte,
comprendenti la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindromedi Lyell).
Anche se la maggioranza dei pazienti guarisce con la sospensione del principio attivo, alcuni presentano una formazione irreversibile di cicatrici e vi sono stati rari casi di morte associata (vedere
paragrafo
4-4).Il
rischio
globale
di
rash
sembra
essere
fortemente
associato
con: -
Elevate
dosi
iniziali
di
lamotrigina e
superamento
dell’aumento
graduale della
dose raccomandato nella
terapia con
lamotrigina (vedere
paragrafo 4-2)-
Uso
contemporaneo
di
valproato
(vedere
paragrafo
4-2) Il
rash è stato
segnalato anche
come parte
di una
sindrome da
ipersensibilità associata
ad uno schema
variabile
di
sintomi
sistemici,
comprendenti
febbre,
linfadenopatia,
edema
facciale, anomalie ematiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata (DIC)ed
insufficienza di più organi (vedere
paragrafo
4-4). Pazienti
con
disturbo
affettivo bipolare:In
una
meta-analisi
di
tutti
gli
studi
clinici
sulla
lamotrigina
(sia
controllati
sia
noncontrollati), utilizzata nel trattamento del disturbo
affettivo
bipolare, il
rash
si è
verificato
nel 14 % dei pazienti trattati con lamotrigina.Negli
studi
controllati
su
pazienti
con
disturbo affettivo
bipolare,
si è
verificato
rash
nel 9
%dei pazienti trattati con lamotrigina
e nell’8 % dei
pazienti trattati
con placebo. 2)
Le
anomalie
ematologiche
(comprendenti
neutropenia,
leucopenia,
anemia, trombocitopenia,
pancitopenia,
anemia
aplastica,
agranulocitosi)
possono
essere associate o
meno
alla
sindrome
da
ipersensibilità. 3) Ci sono state segnalazioni che la lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani nei pazienti
con
preesistente
malattia
di
Parkinson
e
segnalazioni
isolate
di
effetti
extrapiramidali e coreoatetosi
in pazienti
senza quest’affezione di base. 4) La disfunzione epatica è solitamente associata a reazioni da ipersensibilità ma ne sono stati
segnalati
casi
isolati
senza
segni
palesi
di
ipersensibilità. Non
vi
sono
abbastanza
dati
disponibili
circa
l’effetto
della
lamotrigina
sulla
crescita,
lo
sviluppo e le funzioni cognitive dei bambini.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].
Sintomi E’stata segnalata un’ingestione acuta con dosi 10.20 volte superiori alla dose terapeutica massima.
Il sovradosaggio si è manifestato con sintomi quali nistagmo, atassia, alterazione della coscienza e coma.
Si possono verificare alterazioni nel tracciato ECG (piccoli allargamenti del complesso QRS ed allungamento dell’intervallo PR).
Trattamento In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in ospedale e sottoposto ad appropriata terapia di supporto.
Se indicato, si deve effettuare una lavanda gastrica e un trattamento con carbone attivo in caso di sospetta intossicazione.
Non vi è esperienza con l’uso dell’emodialisi come trattamento del sovradosaggio.
In 6 pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi per 4 ore, è stato rimosso il 20% della quantità di lamotrigina presente nell’organismo.
16
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].
Gruppo farmacoterapeutico:
Altri antiepilettici Codice ATC:
N03A X09 Meccanismo d’azione:
I risultati degli studi farmacodinamici indicano che la lamotrigina è un bloccante dei canali di sodio voltaggio dipendenti.
Essa blocca gli impulsi prolungati e ripetuti voltaggio dipendenti nei neuroni di coltura ed inibisce il rilascio patologico del glutammato (aminoacido che svolge un ruolo fondamentale nella generazione degli attacchi epilettici), come pure i burst di potenziali d’azione evocati dal glutammato.
L’efficacia clinica della lamotrigina nella prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo affettivo bipolare è stata dimostrata in due studi randomizzati e controllati in doppio cieco.
Il tempo intercorso fino alla comparsa del primo episodio depressivo che richiede un altro trattamento farmacologico è stato più lungo in pazienti che assumevano lamotrigina rispetto a quelli trattati con placebo (valori di p nei due studi 0.047 e 0.015).
Il tempo intercorso fino alla comparsa del primo episodio maniacale/ipomaniacale o un episodio misto che hanno richiesto un altro trattamento farmacologico, ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi.
Quando è iniziato lo studio SCAB2003, i pazienti avevano appena sofferto di un episodio depressivo.
Le analisi Kaplan Meier, 18 mesi dopo l’inizio del trattamento hanno mostrato che il 41 % dei pazienti trattati con placebo e il 51 % dei pazienti trattati con lamotrigina non hanno mostrato un nuovo episodio depressivo (Log-Rank test:
p<0.05).
Per l’intero periodo di follow-up, le proporzioni di pazienti liberi da episodi maniacali e depressivi era del 12 % in pazienti trattati con placebo e del 22 % in pazienti trattati con lamotrigina.
Quando è iniziato lo studio SCAB2006, i pazienti avevano appena sofferto di un episodio maniacale.
Le analisi Kaplan Meier, 18 mesi dopo l’inizio del trattamento hanno mostrato che il 40 % dei pazienti trattati con placebo e l’ 82 % dei pazienti trattati con lamotrigina non hanno sperimentato un episodio depressivo (Log-Rank:
p<0.015).
Per l’intero periodo di follow-up, le proporzioni di pazienti liberi da episodi maniacali e depressivi era del 4 % in pazienti trattati con placebo e del 17 % per pazienti trattati con lamotrigina.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].
Assorbimento La lamotrigina viene assorbita in modo rapido e completo dall’intestino senza un significativo metabolismo di primo passaggio.
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 2.3 ore dopo la somministrazione orale del farmaco.
Prevale un’elevata variabilità interindividuale nella concentrazione plasmatica massima allo steady-state.
Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione plasmatica massima risulta leggermente ritardato dopo l’assunzione di cibo, ma l’entità dell’assorbimento non ne risulta influenzata.
La farmacocinetica è lineare fino alla dose di 450 mg, la dose singola più elevata studiata.
Distribuzione Il 55% della lamotrigina si lega alle proteine plasmatiche.
E’molto improbabile che il distacco dalle proteine plasmatiche porti a tossicità.
Il volume di distribuzione è di circa 0,9.1,2 l/kg.
Metabolismo 17 Il metabolismo della lamotrigina si esplica in grado modesto a seconda della dose.
Questo porta ad una diminuzione del 25% dell’emivita allo steady-state con una somministrazione di 150 mg 2 volte al giorno.
Non vi sono tuttavia evidenze che la lamotrigina influisca sulla farmacocinetica di altri antiepilettici, ed i dati indicano che sono improbabili interazioni fra la lamotrigina ed i principi attivi metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.
Le UDP- glucuroniltransferasi sono responsabili del metabolismo della lamotrigina.
Il principale metabolita trovato nell’urina è il 2.N glucuronide che corrisponde al 65% della dose.
Eliminazione La clearance e l’emivita non dipendono dalla dose.
L’emivita media di eliminazione negli adulti sani va dalle 24 alle 35 ore.
La clearance media allo steady-state nei volontari sani è di 39 14 ml/min.
La clearance ha essenzialmente luogo attraverso il metabolismo, cui fa seguito l’eliminazione dei metaboliti glucuronati nell’urina.
Meno del 10% viene eliminato invariato nell’urina, mentre il 2% circa viene escreto nelle feci.
In uno studio relativo a soggetti con sindrome di Gilbert (carenza di glucuroniltransferasi), la clearance apparente media risultava ridotta del 32% rispetto a quella del gruppo di controllo, ma i valori rientravano nel normale range della popolazione generale.
L’emivita della lamotrigina viene influenzata in modo notevole da un trattamento concomitante.
L’emivita media viene ridotta di circa 14 ore quando la lamotrigina viene somministrata con principi attivi induttori enzimatici come la carbamazepina o la fenitoina e viene aumentata ad una media di 70 ore circa quando viene somministrata contemporaneamente al solo valproato (vedere paragrafo 4.2).
Gruppi speciali di pazienti Bambini La clearance regolata in base al peso corporeo è più elevata nei bambini che negli adulti, raggiungendo i valori più elevati nei bambini al di sotto dei 5 anni di età.
L’emivita della lamotrigina è in genere più breve nei bambini che negli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando viene somministrata insieme a principi attivi induttori enzimatici come la carbamazepina e la fenitoina ed arrivando a valori medi di 45.50 ore se somministrata contemporaneamente al solo valproato (vedere paragrafo 4.2).
Anziani I risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti epilettici sia giovani sia anziani, arruolati negli stessi studi, indicavano che la clearance della lamotrigina non variava in misura clinicamente significativa.
Dopo dosi singole la clearance apparente diminuiva del 12% da 35 ml/min in pazienti di 20 anni a 31 ml/min in pazienti di 70 anni.
La diminuzione dopo 48 settimane di trattamento era del 10% da 41 a 37 ml/min fra il gruppo di pazienti giovani e quello di pazienti anziani.
La farmacocinetica della lamotrigina è stata anche studiata in 12 soggetti anziani sani dopo assunzione di una dose singola di 150 mg.
La clearance media degli anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nel range dei valori medi di clearance (0,31.0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi con adulti non anziani dopo assunzione di dosi singole che variavano dai 30 ai 450 mg.
Compromissione della funzione renale Non vi è esperienza di un trattamento con lamotrigina in pazienti con insufficienza renale.
Gli studi di farmacocinetica che hanno utilizzato dosi singole in soggetti con insufficienza renale indicano che la farmacocinetica della lamotrigina viene scarsamente influenzata, ma che le concentrazioni plasmatiche del metabolita maggiore glucuronide aumentavano di quasi 8 volte a causa della ridotta clearance renale.
Compromissione della funzione epatica Uno studio di farmacocinetica con somministrazione di una dose singola è stato eseguito su 24 pazienti con vari gradi di compromissione epatica e 12 soggetti sani come controlli.
La 18 clearance apparente media della lamotrigina era 0,31, 0,24 e 0,10 ml/min in pazienti con compromissione epatica rispettivamente di grado A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh, contro 0,34 ml/min nei controlli sani.
L’emivita era di 36, 60 o 110 ore contro 32 ore nei controlli.
Si devono in genere ridurre le dosi nei pazienti con compromissione epatica di grado B e C (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].
Nell’ambito di studi di tossicità riproduttiva e sulla fase evolutiva su roditori e conigli non sono stati osservati effetti teratogeni, ma sono stati riscontrati un ridotto peso fetale e un ritardo nell’ossificazione dello scheletro, a livelli di esposizione al di sotto o simili a quelli attesi nell’esposizione clinica.
Non essendo stati testati livelli di esposizione più alti negli animali a causa della tossicità materna, il potenziale teratogeno della lamotrigina non è stato caratterizzato al di sopra dell’esposizione clinica.
Nei ratti è stato osservato un aumento della mortalità fetale come pure post-natale in seguito alla somministrazione di lamotrigina nelle fasi tardive della gravidanza (giorno 15.20).
Questi effetti sono stati osservati all’esposizione clinica attesa.
Gli esperimenti condotti sugli animali non hanno rivelato alcun danno sulla fertilità dovuto a lamotrigina.
La lamotrigina ha ridotto i livelli di acido folico fetale nei ratti.
Si ritiene che la carenza di acido folico sia associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite negli animali come pure negli umani.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].
Crospovidone, acesulfame potassico (E 950), aroma arancio, mannitolo (E 421), silice colloidale anidra, sodio stearilfumarato.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].
Non pertinente
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].
10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 90, 100 e 200 compresse in un blister Al/Al o un blister Al/PVC/Aclar. E’possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 19
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
EG SpA Via D.
Scarlatti, 31 - 20124 Milano - Italia
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.017/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.029/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.031/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.043/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.056/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.068/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.070/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.082/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.094/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.106/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.118/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.233/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.245/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.258/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.260/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.272/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.284/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.296/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.308/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.310/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.322/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.334/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.450/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.462/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.474/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.486/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.498/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.500/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.512/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.524/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.536/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.548/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.551/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.676/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.688/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.690/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.702/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.714/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.726/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.738/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.740/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.753/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.765/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780.777/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780.892/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780.904/M 20 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780.916/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780.928/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780.930/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780.942/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780.955/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780.967/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780.979/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780.981/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036781.084/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.120/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.132/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.144/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.157/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.169/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.171/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.183/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.195/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.207/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.219/M Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.221/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.346/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.359/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.361/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.373/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.385M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.397/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.409/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.411/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.423/M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.435M Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.447/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.563/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.575/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.587/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.599/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.601/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.613/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.625/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.637/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.649/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.652/M Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.664/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036780.789/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036780.791/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036780.803/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036780.815/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036780.827/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036780.839/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036780.841/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.854/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036780.866/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036780.878/M Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036780.880/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr PVC/AL AIC 036781.010/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr PVC/AL AIC 036781.021/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr PVC/AL AIC 036781.033/M 21 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr PVC/AL AIC 036781.045/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr PVC/AL AIC 036781.058/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr PVC/AL AIC 036781.060/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr PVC/AL AIC 036781.072/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr PVC/AL AIC 036780.993/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr PVC/AL AIC 036781.096/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr PVC/AL AIC 036781.108/M Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr PVC/AL AIC 036781.110/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].
9 Maggio 2006
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].
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