LOSAPREX
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

LOSAPREX

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni compressa rivestita con film di LOSAPREX 50 mg contiene: losartan potassico 50 mg pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o 0,108 mEq. Ogni compressa rivestita con film di LOSAPREX 12,5 mg contiene: losartan potassico12,5 mg pari a losartan 11,44 mg e a potassio 1,06 mg o 0,027 mEq.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipertensione: LOSAPREX è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. LOSAPREX è indicato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra per ridurre il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus. Insufficienza cardiaca: LOSAPREX è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, quando il trattamento con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato.
Non sono da trasferire ad una terapia con LOSAPREX i pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film e LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film possono entrambi essere somministrati durante o fuori dai pasti. LOSAPREX può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi. Ipertensione: Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di mantenimento è di solito 50 mg in monosomministrazione giornaliera.
L'effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3.6 settimane dall'inizio della terapia.
Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di pazienti ipovolemici (per es.
quelli trattati con alte dosi di diuretico), si deve considerare una dose iniziale di 25 mg in monosomministrazione giornaliera (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso). In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale, compresi gli emodializzati, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio iniziale.
Una dose più bassa va considerata nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso). Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra: il dosaggio iniziale è usualmente di 50 mg di LOSAPREX in monosomministrazione giornaliera.
In base alla risposta pressoria, si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide e/o il dosaggio di LOSAPREX deve essere aumentato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Insufficienza cardiaca: Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è 12,5 mg (1 compressa di LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film) in monosomministrazione giornaliera.
Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino a raggiungere il dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film) in monosomministrazione giornaliera, in base alla tollerabilità del paziente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

LOSAPREX è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Gravidanza.
Allattamento (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento).
Età pediatrica (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso pediatrico).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In pazienti ipovolemici (per es.
in quelli trattati con alte dosi di diuretico) può verificarsi un'ipotensione sintomatica.
Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione di LOSAPREX oppure quest'ultimo va utilizzato ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Compromissione della funzione epatica: In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di compromissione epatica deve essere preso in considerazione un dosaggio inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - 5.2 Proprietà farmacocinetiche). In individui sensibili, come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale; questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico.
Con LOSAPREX sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Uso Pediatrico: La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in età pediatrica. Uso in pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra: In uno studio su pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, LOSAPREX ha dimostrato di diminuire il rischio di ictus ed attacco cardiaco e di contribuire a prolungare la vita dei pazienti.
Questi effetti benefici, che sono stati osservati in confronto al trattamento con un altro farmaco antiipertensivo, l'atenololo, non sono tuttavia risultati applicabili anche ai pazienti di razza nera.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate interazioni medicamentose di rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale, ketoconazolo ed eritromicina.
E' stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo.
Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia. Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti tossici sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE inibitori.
Sono stati riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela.
Se tale associazione fosse necessaria, è consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante. Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es.
inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico (>3g/die), e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo. Come con gli Ace-inibitori, l'uso concomitante di Antagonisti dell'angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale.
La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza: LOSAPREX è controindicato in gravidanza. I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto.
Quando viene accertato lo stato di gravidanza, LOSAPREX va sospeso al più presto possibile. Sebbene non esistano informazioni sull'uso di LOSAPREX nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se LOSAPREX viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Uso durante l'allattamento: LOSAPREX è controindicato durante l'allattamento. Non è noto se nell'uomo LOSAPREX sia escreto nel latte materno.
Comunque, è stato evidenziato che, nel latte di ratto, sono presenti livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo.
A causa dei potenziali effetti indesiderati nel neonato durante l'allattamento, va deciso se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati che indicano che LOSAPREX interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza di LOSAPREX è stato valutato in oltre 2-500 pazienti trattati per l'ipertensione essenziale. Il trattamento con LOSAPREX è stato, in genere, ben tollerato; gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria e non è stata necessaria la sospensione del trattamento.
L'incidenza globale di effetti collaterali riportati con LOSAPREX è stata comparabile a quella rilevata con placebo. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effettocollaterale riportato come correlato al farmaco che si è verificato con una incidenza più elevata di quella osservata con il placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con LOSAPREX.
Inoltre, gli effetti ortostatici correlati alla dose sono stati rilevati in meno dell'1% dei pazienti.
Raramente è statoriportato rash, quantunque negli studi clinici controllati l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con placebo. In questi studi clinici per l'ipertensione essenziale, controllati, in doppio cieco, i seguenti eventi indesiderati riportati con LOSAPREX si sono verificati nel 1% dei pazienti, indipendentemente dalla relazione con il farmaco:  

	LOSAPREX (n="2"085)	Placebo (n="5"35)
Organismo nella sua interezza
Dolore addominale	1,7	1,7
Astenia/faticabilità	3,8	3,9
Dolore toracico	1,1	2,6
Edema/gonfiore	1,7	1,9
Apparato cardiovascolare
Palpitazioni	1,0	0,4
Tachicardia	1,0	1,7
Apparato digerente
Diarrea	1,9	1,9
Dispepsia	1,1	1,5
Nausea	1,8	2,8
Apparato muscoloscheletrico
Dolore dorsale	1,6	1,1
Crampi muscolari	1,0	1,1
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
Capogiro	4,1	2,4
Cefalea	14,1	17,2
Insonnia	1,1	0,7
Apparato respiratorio
Tosse	3,1	2,6
Congestione nasale	1,3	1,1
Faringite	1,5	2,6
Disturbi dei seni	1,0	1,3
Infezioni del tratto respiratorio superiore	6,5	5,6

In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra LOSAPREXè stato generalmente ben tollerato.
Gli effetti collaterali più comuni legati all'uso del farmaco sono stati capogiro, astenia/faticabilità e vertigini. In studi clinici controllati per l'insufficienza cardiaca LOSAPREX è stato generalmente bentollerato.
Gli eventi indesiderati osservati sono stati quelli previsti per questo tipo di pazienti.
I più comuni eventi indesiderati correlati al farmaco sono stati capogiro ed ipotensione. Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati segnalati i seguenti eventi indesiderati: Ipersensibilità: reazioni anafilattiche; raramente è stato riportato angioedema che comprendegonfiore del laringe e della glottide causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era già verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori.
E' stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di Schönlein-Henoch. Gastrointestinali: epatite (riportata raramente), alterazioni della funzione epatica. Ematologici: anemia, trombocitopenia (riportata raramente). Muscoloscheletrici: mialgia Sistema nervoso/psichiatrici: emicrania. Respiratori: tosse Cute: orticaria, prurito. Parametri Clinici di Laboratorio: Negli studi clinici controllati per l'ipertensione essenziale, raramente sono state associate alla somministrazione di LOSAPREX alterazioni di rilevanza clinica dei parametri standard di laboratorio.
L'iperpotassiemia (potassio sierico >5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5% dei pazienti negli studi clinici sull'ipertensione. Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in genere si sono risolti con la sospensione della terapia.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia.
Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto, come l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC C09CA01 - antagonisti dell'angiotensina II LOSAPREX è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il primo di una nuova classe di farmaci antiipertensivi. Meccanismo d'azione In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es.
muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone.
Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E- 3174) bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Con la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina II nel plasma.
Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II. Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.
Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%) non sono associati al losartan. E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e angiotensina II, senza interferire con le risposte alla bradichinina; un dato che concorda con la specificità del meccanismo d'azione del losartan.
Al contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori. Generalmente il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico (di solito < 0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia cronica. Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica. L'efficacia di LOSAPREX è indipendente dall'età (< 65 e ≥ 65 anni) e dal sesso dei pazienti ipertesi. Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di LOSAPREX sono approssimativamente additivi. Studi sull'ipertensione: Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di LOSAPREX a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica; negli studi clinici fino ad un anno, l'effetto antipertensivo si è mantenuto per tutta la durata dello studio.
La misurazione della pressione arteriosa a fine effetto (24 ore dopo la dose), rispetto al picco (5.6 ore dopo la dose), ha mostrato una riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore.
L'effetto antipertensivo ha, inoltre, avuto un andamento parallelo al ritmo fisiologico della pressione arteriosa nelle 24 ore. Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell'effetto rilevato 5.6 ore dopo la dose.
La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco effetto "rebound" della pressione arteriosa.
Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di LOSAPREX non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension.
Riferimento: "The Lancet", vol.
359, 23 marzo 2002.) In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata (durata media del trattamento: 3.9 anni; follow-up medio: 4.8 anni) condotto vs.
atenololo su oltre 9100 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG, LOSAPREX ha dimostrato un effetto protettivo a livello cardiovascolare, riducendo il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus. Nello studio, l'endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell'incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. I risultati hanno mostrato che il trattamento con LOSAPREX ha dato luogo ad una riduzione del rischio dell'endpoint composito primario del 13% rispetto al controllo (508 eventi nel gruppo LOSAPREX vs 588 eventi nel gruppo trattato con atenololo; p=0,021).
Inoltre, per la componente dell'endpoint rappresentata dal solo ictus, la riduzione del rischio è stata del 25% con LOSAPREX rispetto al controllo (232 eventi nel gruppo LOSAPREX vs 309 eventi nel gruppo trattato con atenololo; p=0,001).
I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.
Gli effetti di LOSAPREX sull'endpoint primario composito sono risultati andare al di là dei benefici apportati in termini di esclusivo controllo pressorio. Sulla base dello studio LIFE, i benefici di LOSAPREX sulla mortalità e morbilità cardiovascolare nei confronti di atenololo non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra, sebbene entrambi i regimi terapeutici abbiano diminuito efficacemente la pressione arteriosa in pazienti di razza nera.
In questo studio i pazienti di razza nera del gruppo atenololo (n="2"63), rispetto a quelli del gruppo LOSAPREX (n="2"70), sono risultati a rischio minore dell'endpoint composito primario (11% vs 17%, rispettivamente; p=0,03). In questo studio LOSAPREX ha dimostrato una buona tollerabilità con ridotta incidenza, rispetto al gruppo di controllo, di interruzioni dovute ad effetti collaterali. Studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan.
Riferimento: "The New England Journal of Medicine, vol.
345, n.
12, 20 settembre 2001). In questo ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata media di 3,4 anni, LOSAPREX, somministrato nel contesto di una terapia convenzionale (che poteva comprendere diuretici, calcioantagonisti, alfa- o beta-bloccanti ed altri farmaci antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di ACE-inibitori ed antagonisti dell'angiotensina II), ha determinato effetti protettivi a livello renale in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia.
I risultati dello studio hanno mostrato che il trattamento con LOSAPREX più terapia convenzionale ha determinato una riduzione significativa del rischio dell'endpoint primario composito costituito dal raddoppio dei valori di creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso rispetto al placebo più terapia convenzionale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi.
La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%.
Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3.4 ore, rispettivamente.
Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard. Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica di origine alcolica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate in volontari giovani di sesso maschile.
Distribuzione Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri.
Studi su ratti indicano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo. Biotrasformazione Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo.
Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività presente nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi. Eliminazione Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente.
Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente.
Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo.
Le cinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan di 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6.9 ore, rispettivamente.
Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma nè del losartan nè del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria.
Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicità acuta La DL50 orale del losartan è 2248 mg/kg (6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg). Tossicità cronica La tossicità potenziale del losartan è stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani). Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.
Carcinogenesi Il losartan non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane.
I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi). Mutagenesi I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi.
Inoltre, non è stata evidenziata genotossicità diretta in test in vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato.
Similmente, non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo).
Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicità in test di aberrazione cromosomica in vitro, di eluzione alcalina in vitro e di mutagenesi microbica. Tossicità su Sviluppo e Riproduzione In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilità e la riproduzione.
I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine). Il losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto.
Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale.
Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Ogni compressa di LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido. Ogni compressa di LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E132 indigotina su alluminio idrato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
Conservare la confezione ermeticamente chiusa.
Tenere al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio. LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film, 28 compresse rivestite con film 50 mg LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film, 21 compresse rivestite con film 12,5 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 00144 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

LOSAPREX 50 mg compresse rivestite con film 28 compresse rivestite con film 50 mg n. 029393016 LOSAPREX 12,5 mg compresse rivestite con film 21 compresse rivestite con film 12,5 mg n. 029393028

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/05/2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/08/2006

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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