Principio attivo:clozapina 25 - 100 mg.

Lanon-risposta viene definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due neurolettici, prescritti per un periodo di tempo sufficientemente lungo.

Perintolleranza si intende l'impossibilità di acquisire un adeguato beneficio con i neurolettici classici a causa della comparsa di effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva).

Il dosaggio di Leponex deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente dovrebbe essere usata la dose minima efficace. Il cauto incremento dei dosaggi e la suddivisione della dose giornaliera in due somministrazioni sono necessari per ridurre il rischio di ipotensione, convulsioni e sedazione.

Sono raccomandati i seguenti dosaggi:

Dose iniziale: il primo giorno mezza o una compressa da 25 mg una o due volte; il secondo giorno una o due compresse da 25 mg. Se ben tollerato, il dosaggio può essere aumentato gradualmente di 25-50 mg al dì fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 14-21 giorni. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, ad intervalli settimanali.

Range terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicotico si ottiene con 300-450 mg/die in 2 dosi frazionate. Alcuni pazienti possono richiedere dosi sino a 600 mg/die. La dose quotidiana complessiva può essere suddivisa irregolarmente, privilegiando la somministrazione serale.

Dose massima: alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori per ottenere il massimo beneficio terapeutico: in questo caso sono ammessi incrementi estremamente cauti (non oltre i 100 mg per incremento) fino alla dose massima di 900 mg/die. Occorre tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati, in particolare di convulsioni, cresce per dosi superiori a 450 mg/die.

Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo vantaggio terapeutico molti pazienti possono essere efficacemente mantenuti con dosaggi inferiori. Si raccomanda una cauta riduzione di dosaggio fino alla dose minima efficace. Il trattamento dovrebbe essere mantenuto per almeno 6 mesi. A causa del rischio di effetti indesiderati associati con l'uso di clozapina i pazienti dovrebbero essere periodicamente esaminati per valutare la necessità di una terapia di mantenimento. Se la dose quotidiana non supera i 200 mg si può fare ricorso ad una singola somministrazione serale.

Termine della terapia: nel caso in cui si decida di sospendere Leponex, si raccomanda una graduale riduzione della dose nell'arco di 1-2 settimane. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente andrà seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa dei sintomi psicotici.

Reintroduzione della terapia: in caso di interruzione della terapia con Leponex per più di 2 giorni devono essere considerate le posologie e modalità di somministrazione come per un paziente "de novo", con la possibilità di raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi, se Leponex risulta ben tollerato.

Passaggio da un neurolettico classico a Leponex: di norma Leponex non deve essere impiegato in combinazione con neurolettici classici. Quando la terapia con Leponex deve essere iniziata in un paziente già in trattamento neurolettico orale, si raccomanda che quest'ultimo venga prima gradualmente sospeso nell'arco di una settimana circa. Il trattamento con Leponex può essere iniziato dopo almeno 24 ore dalla completa sospensione del precedente neurolettico.

Poiché Leponex può causare agranulocitosi sono obbligatorie le seguenti misure precauzionali:

Leponex non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacità potenziale di determinare depressione del midollo osseo. Inoltre, dovrebbe essere evitato il concomitante uso di antipsicotici a lunga durata a causa dell'impossibilità di rimuovere rapidamente dall'organismo questi farmaci, dotati di possibile effetto mielosoppressivo, in situazioni in cui fosse richiesto, ad esempio in caso di granulocitopenia.Prima di iniziare il trattamento con Leponex, deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi ed un esame della formula leucocitaria per assicurarsi che ricevano il farmaco solo pazienti con normale quadro leucocitario. Durante le prime 18 settimane di trattamento con Leponex la conta dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente e successivamente almeno mensilmente fintanto che il paziente sarà in trattamento. In caso di comparsa di grave discrasia ematica, che comporti l'interruzione definitiva del trattamento, i controlli devono essere settimanali per almeno 4 settimane. Ad ogni visita, al paziente verrà ricordato di consultare il Medico curante non appena compaia un qualsiasi sintomo di infezione o febbre.In caso di infezione o di riduzione dei globuli bianchi al di sotto di 3500/mm³ o di una loro rilevante riduzione rispetto al basale (anche se la conta è > 3500/mm³ ), dovrà essere ripetuta la conta dei leucociti e verificata la formula leucocitaria. Nel caso in cui i valori si confermassero inferiori a 3500/mm³ con un valore assoluto di granulociti neutrofili compreso tra 2000 e 1500/mm³ il controllo dei leucociti e dei granulociti dovrà essere eseguito almeno due volte la settimana.
Se i leucociti dovessero scendere sotto 3000/mm³ e/o i granulociti neutrofili sotto i 1500/mm³ , Leponex andrà sospeso immediatamente. In questo caso si dovrà effettuare giornalmente sia la conta dei globuli bianchi sia la formula e controllare strettamente il paziente per i sintomi simil-influenzali o altri sintomi che possano suggerire un'infezione.Se dopo la sospensione di Leponex si verificasse un'ulteriore diminuzione dei leucociti al di sotto di 2000/mm³ e/o dei neutrofili al di sotto di 1000/mm³ , occorrerà provvedere all'invio immediato del paziente presso un centro specializzato di ematologia.I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione dei leucociti (conta globuli bianchi < 3000/mm³ e/o conta assoluta dei neutrofili < 1500/mm³ ) non devono più ricevere Leponex.

	Conta leucociti	Neutrofili	Azione
Controllo Pre-Leponex	³ 3500/mm3	nella norma	La terapia con Leponex può essere avviata
Durante Leponex	* < 3500/mm3 * > 3500/mm3 , ma calo rilevante verso precedente controllo	2000-1500/mm3	1) Ripetere conta GB e formula leucocitaria almeno due volte la settimana
Leucopenia transitoria	* < 3000/mm3 e/o	< 1500/mm3	2)*Sospensione immediata di Leponex. Controllare insorgenza di sintomatologia infettiva *Controllo giornaliero per 5gg dell'emocromo
	* Se, dopo Azione 2: - Nessuna sintomatologia infettiva -GB > 3000/mm3 e	> 1500/mm3	3) Controllare GB e formula due volte / settimana sino a che GB > 3500/mm3
Leucopenia grave	Se, dopo Azione 2: < 2000/mm3 e/o	< 1000/mm3	Ricovero in centro specializzato

Uno scrupoloso monitoraggio periodico consente di evidenziare precocemente l'insorgere di una leucopenia prevenendo la progressione ad agranulocitosi.

Il monitoraggio assume pertanto un ruolo fondamentale per la sicurezza del paziente che va aiutato e facilitato nell'accedervi. Pertanto Novartis mette a disposizione un Servizio Centralizzato, ICLOS (Italian Clozapine System), di raccolta dati e di consultazione per lo specialista curante.

Altre precauzioni

In corso di trattamento con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica con o senza sincope. Raramente (1 caso su 3000 pazienti trattati) può esserci collasso accompagnato o non da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta complessivamente di evenienze che tendono a verificarsi durante la fase iniziale del trattamento, in associazione con un troppo rapido incremento posologico; molto raramente questi effetti compaiono anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono uno stretto controllo medico.Poiché Leponex esplica attività anticolinergica in presenza di ipertrofia prostatica, glaucoma ad angolo chiuso e ileo paralitico è indicato un appropriato controllo specialistico.In caso di malattie epatiche è necessario un regolare monitoraggio della funzione epatica.Il rischio di convulsioni aumenta col crescere delle dosi. In pazienti con storia di episodi convulsivi così come in quelli sofferenti di disturbi cardiovascolari, renali o epatici non gravi, il dosaggio iniziale ed ogni suo incremento deve essere il minimo consigliato.I pazienti in trattamento con Leponex possono presentare innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38 °C, con un picco di incidenza posto entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati, al fine di escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata va presa in considerazione la possibilità di sindrome neurolettica maligna. Raramente può verificarsi l'inspirazione di cibo ingerito in pazienti con disfagia o come conseguenza di sovradosaggio acuto.

Uso in pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Leponex nei bambini non è stata sufficientemente stabilita.

Uso nell'anziano

Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (12,5 mg il primo giorno) e di contenere i successivi incrementi a 25 mg/die.

Gli studi sugli animali indicano che clozapina è escreta nel latte materno e perciò è da evitare l'allattamento al seno.

La granulocitopenia è un rischio legato al trattamento con Leponex. Tale reazione è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco; in qualche caso può progredire ad agranulocitosi che talora può risultare fatale. La maggior parte dei casi di granulocitopenia (85% circa) si verifica durante le prime 18 settimane di trattamento. Poiché è necessaria la sospensione immediata del farmaco al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi fatale, è obbligatorio eseguire il monitoraggio dei globuli bianchi secondo quanto descritto nelle "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".

Potrebbero verificarsi eosinofilia e/o leucocitosi senza spiegazione, soprattutto nelle prime settimane di trattamento.

Molto raramente Leponex può determinare trombocitopenia.

Sistema nervoso centrale

Gli effetti più comunemente osservati sono sonnolenza e sedazione. Possono anche verificarsi vertigini o cefalea.

Leponex può abbassare la soglia di convulsività in modo dose-dipendente e può causare alterazioni elettroencefalografiche, compresa la comparsa di complessi punta-onda e spasmi mioclonici. In caso di comparsa di convulsioni, la dose deve essere ridotta e, se necessario, iniziato un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo e per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di una interazione farmacocinetica.

In rari casi Leponex può causare confusione, irrequietezza, agitazione e delirio.

Possono verificarsi sintomi extrapiramidali, ma sono più lievi e meno frequenti di quelli osservati in corso di trattamento con neurolettici classici. Sono stati descritti rigidità, tremore e acatisia mentre la distonia acuta non è un effetto indesiderato accertato nel trattamento con Leponex.

Non sono stati descritti casi di discinesia tardiva direttamente imputabili al solo Leponex.

Sono stati descritti alcuni casi di sindrome neurolettica maligna in pazienti trattati con Leponex, sia in monoterapia che in associazione a litio o altre sostanze attive sul SNC. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigidità muscolare, disturbi vegetativi (irregolarità del polso e della pressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmia), alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupore e al coma. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell'istituire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere posta nel ridurre l'ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Sistema nervoso autonomo

Sono stati descritti secchezza delle fauci, disturbi del visus, della sudorazione e della termoregolazione. La scialorrea è un effetto indesiderato teoricamente inatteso, ma abbastanza comune.

Sistema cardiovascolare

Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento.

Meno frequentemente, può verificarsi ipertensione. Possono verificarsi alterazioni elettrocardiografiche e casi isolati di aritmie cardiache, pericardite e miocardite (con o senza eosinofilia) raramente fatale.

In pazienti in trattamento con Leponex che sviluppano disturbi cardiaci aspecifici, va presa in considerazione la diagnosi di miocardite e, se confermata, Leponex va interrotto.

Sistema respiratorio

Sono stati descritti casi isolati di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso cardiocircolatorio (Vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Interazioni").

Sistema gastroenterico

Possono verificarsi nausea, vomito, stipsi e molto raramente ileo paralitico. Sono stati descritti aumenti degli enzimi epatici e, in casi rari, colestasi.

In casi veramente eccezionali il trattamento con Leponex può essere associato a disfagia.

Sistema genito-urinario

Sono state descritte sia incontinenza che ritenzione urinaria ed in pochi casi, priapismo.

Miscellanea

Sono stati rilevati casi isolati di reazioni cutanee.

Può verificarsi ipertermia benigna soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento.

Nel corso di trattamenti protratti è stato rilevato in alcuni pazienti un consistente aumento del peso corporeo.

In casi rari è stata segnalata iperglicemia.

Eccezionalmente si sono verificati aumenti della CPK.

È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Casi isolati di tali morti sono stati osservati tra i pazienti trattati con Leponex.

Segni e sintomi: sonnolenza, letargia, coma, areflessia; confusione, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia; convulsioni; scialorrea, midriasi, disturbi del visus, termolabilità; ipotensione, collasso; tachicardia, aritmie cardiache; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.

Trattamento: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato in polvere entro le prime 6 ore dalla ingestione del farmaco (la dialisi peritoneale e l'emodialisi non si sono rivelate realmente efficaci).

Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio della funzionalità cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell'equilibrio acido-base. L'uso di adrenalina va evitato nel trattamento dell'ipotensione in quanto il suo effetto può essere inibito. Sarà necessaria poi una stretta sorveglianza medica per almeno cinque giorni, per la possibilità di reazioni tardive.

Clozapina ha un profilo di selettività recettoriale caratteristico: ha una relativamente debole attività di blocco dei recettori dopaminergici (con preferenziale affinità per i recettori D₁ e D₄ , rispetto ai D₂ ) e potenti effetti antiserotininergici e antinoradrenergici. Clozapina è anche dotata di effetti anticolinergici ed antiistaminici.

Nell'uomo clozapina può indurre un miglioramento globale dei sintomi schizofrenici anche in pazienti con insoddisfacente risposta ai neurolettici classici ed in alcuni studi clozapina ha dimostrato di avere un'attività superiore a quella dei neurolettici classici sui sintomi negativi della malattia schizofrenica.

Clozapina esplica anche un marcato effetto sedativo.

Un miglioramento clinicamente rilevante è osservabile in circa ¹ /₃ dei pazienti resistenti entro le prime 6 settimane di trattamento ed in circa il 60% dei casi trattati fino a 12 mesi.

L'attività farmacologica è almeno in parte spiegabile dalla affinità preferenziale di clozapina per alcuni tipi e sottotipi di recettori dopaminergici, muscarinici e serotoninergici.

Il trattamento con Leponex può causare agranulocitosi. La frequenza di granulocitopenia/agranulocitosi è stata stimata pari a circa l'1-2%. Pertanto l'uso di Leponex deve essere limitato a pazienti schizofrenici che:

Clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell'escrezione. Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita si è dimostrato attivo: la sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di più breve durata.

La sua eliminazione è bifasica con una emivita terminale media di 12 h (range: 6-26 h). Dopo dose singola di 75 mg, l'emivita terminale media è di 7,9 h; essa aumenta a 14,2 h quando viene raggiunto lo steady-state attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg, in due somministrazioni al dì determinano, allo steady-state, incrementi lineari dose-dipendenti dell'area sotto la curva, del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

Nell'urina e nelle feci si ritrovano solo tracce di farmaco immodificato. Circa il 50% della dose somministrata è escreta come metaboliti nell'urina, il 30% nelle feci.

La DL₅₀ è risultata pari a circa 60 mg/kg per via e.v. nel topo e nel ratto, a 90 mg/kg per via i.p. nel topo e a circa 200 mg/kg per via i.m. nel ratto.

La somministrazione orale ripetuta per 3-24 mesi in dosi fino a 30-40 mg/kg/die ha provocato la comparsa di sintomi di tossicità quali: sedazione, miorilassamento, miosi, ipersalivazione, segno dell'attività farmacologica della molecola. Nel cane e nella scimmia a dosi comprese tra i 20 e i 90 mg/kg/die si sono riscontrate alterazioni ECgrafiche come allungamento dell'intervallo Q-T.

La clozapina fino alla dose di 40 mg/kg/die non altera la fertilità e non ha proprietà teratogene. È stata però evidenziata una riduzione nella sopravvivenza dei piccoli tra la nascita e lo svezzamento. Essendo forse questo evento riconducibile alla presenza di clozapina nel latte materno, si ritiene opportuno sconsigliare l'uso del prodotto nella donna gravida e durante l'allattamento.

Gli studi di mutagenesi permettono di escludere che clozapina possa avere effetti indesiderati sul patrimonio genetico.

28 compresse da 100 mg confezionate in blister di PVC opaco/alluminio.

S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

Leponex 100 - 28 compresse da 100 mg AIC n. 028824023

Prescrizione riservata esclusivamente ai centri ospedalieri e ai dipartimenti di salute mentale, da parte di specialisti in psichiatria o in neuropsichiatria.

Sulla base della predetta prescrizione specialistica, possono essere effettuate prescrizioni anche dal medico curante o da un medico di struttura autorizzata del S.S.N., alle quali va però sempre allegata la prescrizione dello specialista.

Ultimo aggiornamento: 23/10/2008.

prontuario.info - Copyright © 2000-2009. Tutti i diritti riservati.