KOGENATE
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

KOGENATE Bayer 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Fattore VIII della coagulazione ricombinante, 250 UI/flaconcino INN: octocog alfa Il fattore VIII della coagulazione ricombinante viene prodotto con tecniche di ingegneria genetica da cellule renali di criceti neonati contenenti il gene del fattore VIII umano. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili. Il prodotto ricostituito con i 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili che lo accompagnano contiene approssimativamente 100 UI di octocog alfa/ml. La potenza (UI) viene determinata utilizzando il saggio di coagulazione ad uno stadio con lo standard FDA Mega che è stato calibrato con lo standard WHO in UI. L’attività specifica è approssimativamente di 4000 UI/mg di proteina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento e profilassi dell‘emorragia nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
Questa preparazione non contiene il fattore di von Willebrand e perciò non è indicata nella malattia di von Willebrand.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il trattamento dovrà essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. PosologiaIl numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII.
L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasmaumano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).
Un’Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattoreVIII presente in un ml di plasma umano normale.
Il calcolo del dosaggio necessario di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di pesocorporeo eleva l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale.
Il dosaggio necessario è determinato utilizzando le seguenti formule:I.       UI necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% della norma) x 0,5 II.      Aumento di fattore VIII atteso (% della norma) =  2 x UI somministratepeso corporeo (kg) Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva devono essere regolati in base alle necessità individuali del paziente (peso, gravità dell'alterazione della funzione emostatica, localizzazione ed entità dell'emorragia, titolo degli inibitori e livello desiderato di fattore VIII). La tabella seguente fornisce una guida per i livelli ematici minimi di fattore VIII.
Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato(in % della norma) nel periodo corrispondente:Grado dell’emorragia/Tipo di procedura chirurgica Emorragia
 Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dl)
 Frequenza di somministrazione(ore)/Durata della terapia (giorni) Emartri o emorragie muscolariiniziali, o emorragie della cavità oraleEmartri o emorragie muscolari più estesi, o ematomiEmorragie pericolose per la vita come emorragie intracraniche, emorragie della gola, gravi emorragie addominaliChirurgia Minoreinclusa l’estrazione dentaria
 20 - 40         Ripetere ogni 12-24 ore.
Per almeno1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico come indicato dal dolore o si è raggiunta la guarigione30 - 60         Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino ascomparsa del dolore e dell’invalidità60 - 100        Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a scomparsa del pericolo30 - 60         Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno fino a raggiungimento della guarigioneMaggiore                 80 - 100 (pre- e post- operatorio)
 a) Mediante infusione in bolo Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a quando non si ottenga un’adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni allo scopo di mantenere un’attività di fattore VIII del 30-60%.b) Mediante infusione continua Aumentare l’attività del Fattore VIII prima dell’intervento chirurgico con un’infusione iniziale in bolo e far seguire immediatamenteun’infusione continua (in UI/Kg/h) per almeno 7 giorni, effettuando un aggiustamento della dose in basealla clearance giornaliera del paziente e dei livelli di Fattore VIII desiderati.  La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolati inbase all'efficacia clinica nel singolo caso.
In determinate circostanze possono essere necessarie quantità maggiori di quelle calcolate, in particolare per quanto riguarda la dose iniziale. Durante il trattamento, si consiglia un‘adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII in modo da stabilire la dose da somministrare e la frequenza alla quale ripetere le infusioni.
In particolare, nel casodi interventi di chirurgia maggiore è indispensabile l’attento controllo della terapia sostitutiva tramite l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).
La risposta al fattore VIII può variarenei singoli pazienti, raggiungendo valori differenti di recupero in vivo e dimostrando emivite diverse.In uno studio clinico eseguito in pazienti adulti affetti da Emofilia A sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore è stato dimostrato che KOGENATE Bayer può essere utilizzato in infusionecontinua, sia in fase pre- che post-operatoria.
In questo studio è stata impiegata l’eparina per prevenirele tromboflebiti nella sede dell’infusione com’è di norma necessario per qualsiasi altra forma di infusione endovenosa di lunga durata.
Per il calcolo della velocità d‘infusione iniziale, l’eliminazionepuò essere calcolata costruendo una curva di decadimento prima dell’intervento oppure partendo da un valore medio della popolazione (3,0-3,5 ml/h/Kg) e poi effettuando il relativo aggiustamento.
Velocitàdi infusione (in UI/Kg/h) = clearance (in ml/h/Kg) x il livello desirato di Fattore VIII (in UI/ml) Infusione continua: la stabilità clinica ed in vitro è stata dimostrata usando pompe portatili con serbatoio in PVC.
KOGENATE Bayer contiene un basso livello di polisorbato 80 come eccipiente, che notoriamente aumenta la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) da materiali di polivinil-cloruro (PVC).
Questo elemento dev‘essere preso in considerazione nel caso di una somministrazione mediante infusione continua. Per la profilassi programmata contro sanguinamenti in pazienti affetti da grave emofilia A, devono essere somministrate ad intervalli di 2-3 giorni dosi da 20 a 60 UI di KOGENATE Bayer per kg dipeso corporeo.
In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervallidi dosaggio più brevi o dosi più elevate.
I dati sono stati ottenuti in 61 bambini sotto i 6 anni di età. Pazienti con inibitori Nei pazienti dev’essere controllato lo sviluppo degli inibitori del fattore VIII.
Se non si raggiungonogli attesi livelli di attività plasmatica del fattore VIII, o se l’emorragia non è controllata da una dose idonea, dev’essere condotta un’analisi per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII.
Se sono presenti inibitori a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (UB) per ml, una somministrazione aggiuntivadi fattore VIII della coagulazione ricombinante può neutralizzare l’inibitore e permettere la continuazione di una terapia clinicamente efficace con KOGENATE Bayer.
Tuttavia, in presenza di inibitori, le dosi necessarie sono variabili e devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e alcontrollo dell’attività plasmatica del fattore VIII.
Nei pazienti con titoli di inibitori superiori a 10 UB o con elevata risposta anamnestica, si deve considerare l'uso di un concentrato (attivato) del complessodella protrombina (PCC) o di preparazioni di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa).
Queste terapie devono essere condotte da medici con esperienza nella cura dei pazienti con emofilia. SomministrazioneDissolvere la preparazione come descritto al paragrafo 6-6KOGENATE Bayer dev’essere iniettato per via endovenosa per parecchi minuti.
La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massimadi infusione: 2 ml/min).KOGENATE Bayer può essere infuso mediante infusione continua.
La velocità d‘infusione dev‘essere calcolata in base all’eliminazione (clearance) ed al livello desiderato di Fattore VIII.Esempio: per un paziente del peso di 75 kg con una clearance di 3 ml/h/kg, la velocità d‘infusione iniziale dovrebbe essere di 3 UI/h/kg per ottenere un livello di FVIII del 100%.
Per il calcolo deiml/ora, moltiplicare la velocità d‘infusione in UI/h/kg per i kg di peso corporeo/concentrazione della soluzione (UI/ml). 

	Livello plasmaticodesiderato di FVIII	Velocità diinfusioneUI/h/kg	Velocità di infusione per pazientedi 75 kg ml/h
Clearance:3 ml/h/kg			Concentrazioni della soluzione dirFVIII100 UI/ml      200 UI/ml   400 UI/ml
	100 % (1 UI/ml)	3-0	2-25    1-125   0.56
	60%  (0.6 UI/ml)	1-8	1-35    0.68    0.34
	40%  (0.4 UI/ml)	1-2	0.9      0.45    0.225

 In condizioni di clearance accelerata, come durante emorragie imponenti o danno esteso dei tessutidurante gli interventi chirurgici, possono essere necessarie velocità di infusione più elevate.Le successive velocità di infusione devono essere calcolate in base ai livelli attuali di FVIII e laclearance dev‘essere ricalcolata per ciascun giorno dopo l’intervento chirurgico in base all’equazione:clearance = velocità di infusione/livello attuale di FVIII.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità nota al principio attivo, alle proteine di topo o di criceto o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati che la potenziale comparsa di senso di oppressione toracica, senso di instabilità, ipotensione lieve e nausea durante l’infusione possono essere segni precoci di reazioni di ipersensibilità e anafilattiche.
Devono essere istituiti un appropriato trattamento sintomatico e una terapia per l’ipersensibilità.
In caso si verifichino reazioni allergiche o anafilattiche l’iniezione/infusione dev’essere immediatamente sospesa.
In caso di shock, si devono osservare le attuali misure cliniche per il trattamento dello shock. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una nota complicanza nel trattamento di soggetti con emofilia A.
Questi inibitori sono, invariabilmente, immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, che sono quantificate in Unità Bethesda Modificate (UB) per ml di plasma.
Il rischio di sviluppo di inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII antiemofilico e questo rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione.
Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.
I pazienti trattati con il fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio.
Vedere anche paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”.
In uno studio clinico sull’uso dell’infusione continua in chirurgia, è stata impiegata l’eparina per prevenire le tromboflebiti nella sede dell’infusione com’è di norma necessario per qualsiasi altra forma di infusione endovenosa di lunga durata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono note interazioni di KOGENATE Bayer con altri medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con KOGENATE Bayer. A causa della scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull'uso di KOGENATE Bayer durante la gravidanza e l’allattamento.
Quindi durante la gravidanza e l’allattamento KOGENATE Bayer dev’essere usato solo se chiaramente indicato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione di KOGENATE Bayer, in rari casi sono stati osservati eventi avversi da lievi a moderati.
Questi comprendono eruzione cutanea/prurito, reazioni locali nel sito d’iniezione (ad es.
bruciore, eritema transitorio), reazioni di ipersensibilità (ad es.
senso di instabilità, nausea, dolore/malessere toracico, lieve riduzione della pressione sanguigna), alterazione del gusto e febbre.
Inoltre non può essere esclusa completamente la possibilità di shock anafilattico. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei confronti del fattore VIII (inibitori) è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A.
In studi con preparazioni di FVIII ricombinante, lo sviluppo di inibitori è stato prevalentemente osservato in emofilici precedentemente non trattati.
I pazienti devono essere attentamente controllati per lo sviluppo di inibitori mediante idonee osservazioni cliniche e indagini di laboratorio. Nel corso di studi clinici, condotti in pazienti precedentemente non trattati o minimamente trattati, hanno sviluppato inibitori 9 pazienti su 60 (15%) trattati con KOGENATE Bayer, 6 dei quali (10%) con un titolo superiore a 10 UB e 3 (5%) con un titolo inferiore a 10 UB.
In questi pazienti, la mediana dei giorni di trattamento al momento del riscontro degli inibitori era di 9 giorni (intervallo 3 - 18 giorni). Durante gli studi, nessun paziente ha sviluppato titoli anticorpali clinicamente rilevanti nei confronti delle quantità in tracce di proteine murine e proteine di criceto presenti nella preparazione.
Sussiste tuttavia, in pazienti particolarmente predisposti, la possibilità di reazioni allergiche ai componenti, ad es.
alle quantità in tracce di proteine murine e di criceto presenti nella preparazione.
(vedere 4.3.
e 4.4.)

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: fattore VIII della coagulazione del sangue, Codice ATC: B02B D02. Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (FvW) è costituito da due molecole (fattore VIII e FvW) con differenti funzioni fisiologiche.
Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al FvW nella circolazione del paziente.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato.
Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina.
Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo.
L’emofilia A è un disordine della coagulazione ematica ereditario legato al sesso dovuto a diminuiti livelli di fattore VIII: C e si manifesta con emorragie diffuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontaneamente sia come risultato di un trauma accidentale o chirurgico.
Con la terapia sostitutiva si elevano i livelli plasmatici di fattore VIII, permettendo quindi una temporanea correzione della carenza del fattore stesso e una correzione della tendenza al sanguinamento. La determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è un metodo analitico convenzionale in vitro per l'attività biologica del fattore VIII.
L'aPTT è allungato in tutti gli emofilici. Il grado e la durata di normalizzazione dell'aPTT osservati dopo somministrazione di KOGENATE Bayer sono simili a quelli raggiunti con il fattore VIII derivato dal plasma.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L’analisi di tutti i recuperi registrati in vivo nei pazienti precedentemente trattati ha dimostrato un innalzamento medio del 2% per UI/kg di peso corporeo per KOGENATE Bayer.
Questo risultato è simile ai valori riportati per il fattore VIII derivato dal plasma umano. Dopo somministrazione di KOGENATE Bayer, l’attività di picco del fattore VIII diminuisce, secondo un decadimento esponenziale a due fasi con un'emivita terminale media di circa 15 ore.
Questa è simile a quella del fattore VIII derivato dal plasma che ha un’emivita di circa 13 ore.
Ulteriori parametri farmacocinetici per KOGENATE Bayer per l’infusione in bolo sono: tempo medio di permanenza [MRT (0 - 48)] di circa 22 ore e clearance di circa 160 ml/h.
La clearance media al basale di 14 pazienti adulti sottoposti a chirurgia maggiore con infusione continua è di 188 ml/h che corrisponde a 3,0 ml/h/kg (range di 1.6.4.6 ml/h/kg).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Anche dosi diverse volte più elevate della dose clinica raccomandata (riferita al peso corporeo) non hanno dimostrato alcun effetto tossico acuto o subacuto per KOGENATE Bayer negli animali di laboratorio (topo, ratto, coniglio e cane). Con octocog alfa non sono stati condotti studi specifici per somministrazione ripetuta come la tossicità sulla riproduzione, la tossicità cronica e la carcinogenesi a causa della risposta immunitaria alle proteine eterologhe in tutte le specie non-umane di mammifero. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno di KOGENATE Bayer, dal momento che non è stato possibile rilevare alcun potenziale mutageno in vitro o in vivo per il prodotto predecessore di KOGENATE Bayer.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere Glicina Sodio cloruro Calcio cloruro Istidina Polisorbato 80 Saccarosio Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non dev’essere miscelato con altri medicinali o solventi. Possono essere utilizzati solo i set di somministrazione forniti poiché si possono verificare fallimenti del trattamento legati all’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umano alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

30 mesi. Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Tuttavia è stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l’uso per 48 ore a 30°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce. Il prodotto confezionato può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un periodo limitato di 3 mesi.
In questo caso la validità del prodotto termina alla fine del periodo di 3 mesi; la nuova data di scadenza dev’essere, quindi, annotata sulla parte superiore della confezione. Non refrigerare dopo ricostituzione.
Da utilizzarsi una volta sola.
La soluzione non utilizzata dev’essere eliminata.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Ogni confezione di KOGENATE Bayer contiene: • un flaconcino di polvere (flaconcino da 10 ml di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma bromobutilica priva di lattice e sigillo in alluminio) • un flaconcino di solvente (flaconcino da 10 ml di vetro trasparente di tipo 2 con tappo grigio di miscela di gomma clorobutilica priva di lattice e sigillo in alluminio) • un’ulteriore confezione contenente: - 1 dispositivo di collegamento - 1 ago-filtro - 1 set per l'iniezione in vena - 1 siringa di plastica (5 ml) - 2 tamponi alcolici sterili monouso

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Le istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel foglio illustrativo fornito con KOGENATE Bayer. La polvere di KOGENATE Bayer dev’essere ricostituita solo con il solvente fornito (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili) utilizzando il dispositivo di collegamento sterile fornito.
La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in accordo con le Norme di Buona Pratica in particolare per quanto riguarda l’asepsi.
Ruotare delicatamente il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere.
Non utilizzare KOGENATE Bayer se si riscontrano particelle visibili o torbidità. Dopo ricostituzione, la soluzione viene trasferita attraverso l’ago-filtro sterile nella siringa sterile monouso (entrambi forniti con la confezione). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/143/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

4 agosto 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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