Gliadel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

GLIADEL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ciascun impianto di GLIADEL contiene 7,7 mg di carmustina.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Impianto.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

GLIADEL Impianto è indicato nei pazienti con recente diagnosi di glioma ad alto grado di malignità in aggiunta all’intervento chirurgico e alla radioterapia.
L’uso di GLIADEL Impianto è indicato come aggiunta all’intervento chirurgico nei pazienti affetti da glioblastoma multiforme con recidive comprovate da esami istologici, per i quali è indicata la resezione chirurgica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per somministrazione intralesionale solo per pazienti adulti. Ciascun GLIADEL Impianto contiene 7,7 mg di carmustina, con una dose totale di 61,6 mg quando otto impianti vengono posizionati nella cavità di resezione del tumore. Se la dimensione e la morfologia della cavità di resezione lo consentono, si raccomanda di posizionare un massimo di otto impianti.
È possibile usare impianti divisi a metà, ma gli impianti suddivisi in più di due parti devono essere gettati negli appositi contenitori per lo smaltimento di rifiuti a rischio biologico (vedere paragrafo 6.6 per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento). Si raccomanda di posizionare gli impianti nella cavità di resezione estraendoli direttamente dalla confezione sterile interna.
Per fissare gli impianti alla superficie della cavità, è possibile posizionare su di essi della cellulosa ossidata rigenerata (vedere paragrafo 6.6 per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

GLIADEL Impianto è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo carmustina o a uno qualsiasi degli eccipienti di GLIADEL Impianto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti sottoposti a craniotomia per glioblastoma e ad applicazione di GLIADEL Impianto devono essere tenuti sotto stretto controllo a causa delle complicazioni note della craniotomia che includono convulsioni, infezioni intracraniche, guarigione anomala della ferita e edema cerebrale (vedere “Effetti indesiderati”).
In pazienti trattati con GLIADEL Impianto sono stati osservati casi di effetto massa intracerebrale che non hanno risposto ai corticosteroidi, compreso un caso in cui si è verificata l’insorgenza di ernia cerebrale.
È essenziale monitorare attentamente i pazienti trattati con GLIADEL Impianto per rilevare l’eventuale edema cerebrale/ipertensione intracranica con il conseguente uso di steroidi (vedere paragrafo 4.8).
La perdita di liquido cerebrospinale (CSF) è stata più frequente nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto.
Si raccomanda di eseguire con cautela la chiusura ermetica della dura madre e delle lesioni locali (vedere paragrafo 4.8). Lo sviluppo di edema cerebrale con effetto massa (dovuto a recidiva tumorale, infezione intracranica o necrosi) può richiedere un ulteriore intervento chirurgico e, in alcuni casi, la rimozione di GLIADEL Impianto o dei suoi residui. Per impedire la migrazione degli impianti nel sistema ventricolare e la possibilità di conseguente idrocefalo ostruttivo, deve essere evitata la comunicazione tra la cavità di resezione chirurgica e il sistema ventricolare.
Se esiste una comunicazione con diametro maggiore di quello dell’impianto, essa deve essere chiusa prima del posizionamento di GLIADEL Impianto . La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica possono mostrare un accrescimento del tessuto cerebrale circostante la cavità di resezione dopo il posizionamento degli impianti di GLIADEL.
Tale accrescimento può essere indicativo di edema e infiammazione causati dagli impianti di GLIADEL o dalla progressione tumorale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le interazioni di GLIADEL Impianto con altri medicinali o con la chemioterapia non sono state formalmente valutate.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non esistono studi su GLIADEL Impianto in donne in stato di gravidanza né studi per la valutazione della tossicità riproduttiva di GLIADEL Impianto.
La carmustina, il principio attivo di GLIADEL Impianto, se somministrata sistemicamente, può avere effetti genotossici e può influenzare negativamente lo sviluppo fetale.
Pertanto GLIADEL Impianto non deve essere normalmente somministrato a donne in stato di gravidanza.
Qualora si consideri l’uso di GLIADEL Impianto durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante la somministrazione di GLIADEL Impianto.
Le pazienti che rimangono in stato di gravidanza durante il trattamento con GLIADEL Impianto devono richiedere un controllo genetico. Allattamento: Non è noto se i componenti di GLIADEL Impianto vengano escreti nel latte umano.
Poiché alcuni farmaci vengono escreti nel latte umano e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate alla carmustina in neonati allattati al seno, l’allattamento al seno è controindicato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari; tuttavia, dopo il trattamento, si sconsiglia la guida di autoveicoli.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La gamma di effetti indesiderati osservati in pazienti con recente diagnosi di glioma ad alto grado di malignità e gliomi maligni ricorrenti è stata in genere coerente con quella osservata in pazienti sottoposti a craniotomia per gliomi maligni. Intervento chirurgico primario I seguenti dati sono relativi agli eventi avversi verificatisi più di frequente e osservati nel 5% o piùdei 120 pazienti con recente diagnosi di glioma maligno trattati con GLIADEL Impianto durante lo studio clinico. Eventi avversi comuni osservati in >5% dei pazienti trattati con Gliadel Impianto durante l’intervento chirurgico iniziale  

Tipo di organo		Eventi avversi (%)
Organismo in generale	≥10%	Reazione da peggioramento, cefalea, astenia, infezione, febbre, dolore
	1-<10%	Dolore addominale, lombalgia, edema facciale, dolore toracico, ascesso, lesione accidentale
Sistema cardiovascolare	≥10%	Tromboflebite profonda
	1-<10%	Embolia polmonare, emorragia
Sistema digerente	≥10%	Nausea, vomito, stitichezza
	1-<10%	Diarrea
Sistema endocrino	1-	Diabete mellito

 

	<10%
Disordini metabolici e nutrizionali	≥10%	Guarigione anomala
	1-<10%	Edema periferico
Sistema nervoso	≥10%	Emiplegia, convulsioni, confusione, edema cerebrale, afasia, depressione, sonnolenza, disordini della parola
	1.<10%	Amnesia, ipertensione intracranica, disordini della personalità, ansia, paralisi facciale, neuropatia, atassia, ipoestesia, parestesia, pensiero anormale, deambulazione anomala, vertigini, convulsioni epilettiche, allucinazioni, insonnia, tremore
Sistema respiratorio	1-<10%	Polmonite
Cute e annessi	≥10%	Eruzione cutanea, alopecia
Sensi	1--<10%	Edema congiuntivale, visione anomala, difetti del campo visivo
Sistema urogenitale	1-<10%	Infezione del tratto urinario, incontinenza urinaria

  ≥10%: molto comune e 1-<10%: comune L’ipertensione intracranica si è manifestata più frequentemente nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto che in quelli trattati con placebo (9,2% rispetto all’1,7%).
È stata in genere osservata più tardi, al momento della ricomparsa del tumore, ed è improbabile che fosse associata all’uso di GLIADEL Impianto (vedere paragrafo 4-4). La perdita di liquido cerebrospinale (CSF) è stata più comune nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto che in quelli trattati con placebo; tuttavia, le infezioni intracraniche e altre anomalie di guarigione non sono aumentate (vedere paragrafo 4-4). Intervento chirurgico per recidive: In uno studio clinico controllato, sono stati osservati gli eventi avversi post-operatori riportati di seguito, nel 4% o più dei 110 pazienti trattati con GLIADEL Impianto in interventi chirurgici per recidiva. Tranne che per gli effetti sul sistema nervoso, che possono essere stati causati dal placebo, sono elencati solo gli eventi più comuni nel gruppo trattato con GLIADEL Impianto.
Questi eventi avversi non erano presenti prima dell’intervento chirurgico o sono peggiorati dopo l’operazione durante il periodo di follow-up, che è stato di un periodo massimo di 71 mesi. Eventi avversi comuni osservati in > 4% dei pazienti trattati con GLIADEL Impianto durante l’intervento chirurgico per recidiva  

Tipo di organo		Eventi avversi (%)
Organismo in generale	≥10%	Febbre
	1-	Infezione, dolore

 

	<10%
Sistema cardiovascolare	1-<10%	Tromboflebite profonda, embolia polmonare
Sistema digerente	1-<10%	Nausea, nausea e vomito, moniliasi orale
Sistema emolinfatico	1-<10%	Anemia
Disordini metabolici e nutrizionali	≥10%	Guarigione anomala
	1-<10%	Iponatremia
Sistema nervoso	≥10%	Convulsioni, emiplegia, cefalea, sonnolenza, confusione
	1-<10%	Afasia, stupore, edema cerebrale, ipertensione intracranica, meningite o ascesso
Sistema respiratorio	1-<10%	Polmonite
Cute e annessi	1-<10%	Eruzione cutanea
Sistema urogenitale	≥10%	Infezione del tratto urinario

  I seguenti eventi avversi, non elencati nella tabella sopra riportata, sono stati riscontrati in meno del4% dei pazienti ma in almeno l’1% dei pazienti trattati con GLIADEL Impianto in tutti gli studi.
Gli eventi avversi elencati non erano presenti prima dell’intervento chirurgico o sono peggiorati dopo diesso.
Non è possibile stabilire se GLIADEL Impianto abbia causato questi eventi. Eventi avversi comuni nell’1%-4% dei pazienti trattati con GLIADEL Impianto  

Tipo di organo		Eventi avversi (%)
Organismo in generale	1.<10%	Edema periferico, dolore al collo, lesione accidentale, lombalgia, reazione allergica, astenia, dolori toracici, sepsi
Sistema cardiovascolare	1-<10%	Ipertensione, ipotensione
Sistema digerente	1.<10%	Diarrea, stitichezza, disfagia, emorragia gastrointestinale, incontinenza fecale
Sistema emolinfatico	1-<10%	Trombocitopenia, leucocitosi
Disordini metabolici e nutrizionali	1.<10%	Iponatremia , iperglicemia, ipocalemia
Sistema muscoloscheletrico	1.<10%	Infezione
Sistema nervoso	1.<10%	Idrocefalo, depressione, pensiero anormale, atassia, vertigini, insonnia, emiplegia, coma, amnesia, diplopia, reazione paranoica
	0,1-<1%	Emorragia cerebrale, infarto cerebrale
Sistema respiratorio	1-<10%	Infezione, polmonite da aspirazione
Cute e annessi	1-<10%	Eruzione cutanea

 

Sensi	1-<10% Difetto della vista, dolore oculare
Sistema urogenitale	1-<10%	Incontinenza urinaria

  Le seguenti quattro categorie di eventi avversi sono possibilmente correlate al trattamento conGLIADEL Impianto. Crisi epilettiche: Nell’intervento chirurgico iniziale, l’incidenza di crisi epilettiche entro i primi 5 giorni dopo l’applicazione degli impianti è stata del 2,5% nel gruppo trattato con GLIADEL Impianto. Nell’intervento chirurgico per lo studio clinico delle recidive, l’incidenza delle crisi epilettiche post- operatorie è stata del 19% nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto.
12 pazienti su 22 (54%)trattati con GLIADEL Impianto hanno manifestato l’insorgenza delle prime crisi epilettiche ex novoo il peggioramento di queste entro i primi cinque giorni successivi all’intervento chirurgico.
Iltempo mediano di insorgenza delle prime o peggiorate crisi epilettiche post-operatorie è stato di 3,5giorni nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto. Edema cerebrale: Se si sviluppa l’edema cerebrale con effetto massa (dovuto a ricorrenza tumorale, infezione intracranica o necrosi) può essere necessario ricorrere ad ulteriore intervento chirurgico e, in alcuni casi, alla rimozione di GLIADEL Impianto o dei suoi residui (vedere paragrafo 4-4). Anomalie di guarigione: Negli studi clinici relativi a GLIADEL Impianto sono state riportate le seguenti anomalie di guarigione: deiscenza della ferita, guarigione tardiva della ferita, versamenti subdurali, subgaleali oda lesione e perdita di liquido cerebrospinale. Nello studio clinico relativo all’intervento chirurgico iniziale, nel 5% dei pazienti trattati con GLIADEL Impianto si sono verificate perdite di liquido cerebrospinale.
Durante l’intervento chirurgico, per ridurre al minimo il rischio di perdite di liquido cerebrospinale, deve essere ottenuta una chiusura ermetica della dura madre (vedere paragrafo 4-4). Infezione intracranica: Nello studio clinico relativo all’intervento chirurgico iniziale, l’incidenza di ascesso cerebrale o meningite è stata del 5% nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto. Nel caso degli interventi per recidiva, l’incidenza di ascesso cerebrale o di meningite è stata del 4%nei pazienti trattati con GLIADEL Impianto. In uno studio clinico pubblicato, dopo il trattamento con GLIADEL Impianto è stata riportata la formazione di cisti.
Questa reazione si è verificata nel 10% dei pazienti osservati nello studio; la formazione di cisti è tuttavia possibile dopo la resezione di un glioma maligno.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non pertinente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, Codice ATC: L01AD01 Dati preclinici: GLIADEL Impianto rilascia carmustina direttamente nella cavità chirurgica creata dopo la resezione tumorale.
Con l’esposizione all’ambiente acquoso della cavità, i legami dell’anidride nel copolimero vengono idrolizzati, rilasciando carmustina, carbossifenossipropano e acido sebacico. La carmustina rilasciata da GLIADEL Impianto si diffonde nel tessuto cerebrale circostante e produce un effetto antineoplastico alchilando DNA e RNA. La carmustina si degrada e viene metabolizzata spontaneamente.
La parte alchilante così prodotta e presumibilmente ione cloroetil carbonio, causa la formazione di legami crociati irreversibili nel DNA. L’attività tumoricida di GLIADEL Impianto dipende dal rilascio di carmustina nella cavità tumorale in concentrazioni sufficienti per un’efficace citotossicità. Più del 70% del copolimero si degrada entro tre settimane.
La trasformazione metabolica e l’escrezione dei monomeri sono differenti.
Il carbossifenossipropano viene eliminato principalmente attraverso i reni, e l’acido sebacico, un acido grasso endogeno, viene metabolizzato dal fegato ed eliminato sotto forma di CO2 negli animali. Dati clinici: Intervento chirurgico iniziale: In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 240 adulti con recente diagnosi di glioma ad alto grado di malignità sottoposti a craniotomia iniziale per la resezione tumorale, la sopravvivenza mediana è aumentata da 11,6 mesi con placebo a 13,9 mesi con GLIADEL Impianto (valore-p = 0,079, test log-rank non stratificato) nella fase dello studio originale.
Il tipo più comune di tumore è stato il Glioblastoma Multiforme (GBM) (n="2"07), seguito da oligoastrocitoma anaplastico (n=11), oligodendroglioma anaplastico (n=11) e astrocitoma anaplastico (n="2").
L’indice di rischio per GLIADEL Impianto è stato di 0,77 (IC 95%: 0,57 – 1,03).
Nella fase di follow-up a lungo termine, i pazienti ancora in vita al completamento della fase originale sono stati seguiti per almeno tre anni o fino alla morte.
La sopravvivenza mediana è aumentata da 11,6 mesi con il placebo a 13,9 mesi con GLIADEL Impianto (valore-p <0,05, test log-rank).
L’indice di rischio per il trattamento con GLIADEL Impianto è stato di 0,73 (IC 95%: 0,56.0,95). Intervento chirurgico per recidive: In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 145 adulti con glioblastoma (GBM) ricorrente, GLIADEL Impianto ha prolungato la sopravvivenza di questi pazienti.
Il novantacinque percento dei pazienti trattati con GLIADEL Impianto ha ricevuto da 7 a 8 impianti. La percentuale di sopravvivenza a sei mesi è stata del 36% (26 pazienti su 73) con placebo rispetto al 56% (40 pazienti su 72) con il trattamento con GLIADEL Impianto.
La sopravvivenza mediana dei pazienti con GBM è stata di 20 settimane con placebo e 28 settimane con il trattamento con GLIADEL Impianto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione del copolimero negli esseri umani non sono noti.
Le concentrazioni di carmustina rilasciate da GLIADEL Impianto nel tessuto cerebrale umano non sono state determinate.
Non è stato possibile stabilire i livelli plasmatici della carmustina dopo il posizionamento di GLIADEL Impianto.
La carmustina non è stata rilevata nel sangue o nel liquido cerebrospinale di conigli con impianti contenenti il 3,85% di carmustina. Dopo una infusione endovenosa di carmustina a dosi comprese fra 30 e 170 mg/m2, l’emivita terminale media, la clearance e il volume stazionario di distribuzione sono rispettivamente 22 minuti, 56 ml/min/kg e 3,25 l/kg.
Il 60% circa della dose endovenosa di 200 mg/m2 di 14C- carmustina viene escreto nell’urina in 96 ore e il 6% viene eliminato sotto forma di CO2.
GLIADEL Impianto è biodegradabile nel cervello umano quando posizionato nella cavità dopo la resezione tumorale.
La rapidità della biodegradazione varia a seconda del paziente.
Durante il processo di biodegradazione, si può osservare un residuo dell’impianto sulle scansioni di imaging o durante nuovi interventi chirurgici, anche se ha avuto luogo un’ampia degradazione di tutti i componenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, mutagenicità, tossicità embrio-fetale, tossicità prenatale e postnatale e compromissione della fertilità con GLIADEL Impianto. La carmustina, il principio attivo di GLIADEL Impianto, se somministrata sistemicamente, ha effetti embriotossici, genotossici e cancerogeni e può causare la degenerazione testicolare in vari modelli animali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polifeprosan 20.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non nota.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in un freezer alla temperatura uguale o inferiore a –20 °C. Le bustine esterne non aperte possono essere tenute a temperatura non superiore a 22 °C per un periodo massimo di sei ore. Il prodotto può essere ricongelato solo una volta se le bustine non sono state aperte e sono state tenute per un periodo massimo di 6 ore ad una temperatura non superiore a 22 °C.
Dopo il ricongelamento, il prodotto deve essere usato entro 30 giorni.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

GLIADEL Impianto è disponibile in scatole contenenti otto impianti.
Ciascun impianto è confezionato individualmente in due buste laminate in alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Gli impianti devono essere manipolati da personale munito di guanti chirurgici in quanto l’esposizione alla carmustina può causare grave bruciore e iperpigmentazione della pelle.
Si raccomanda di usare due paia di guanti e i guanti esterni dopo l’utilizzo devono essere gettati in un apposito contenitore per rifiuti a rischio biologico.
Per il posizionamento dell’impianto deve essere usato uno strumento chirurgico adatto alla manipolazione degli impianti.
Se è indicato un ulteriore intervento neurochirurgico, qualsiasi impianto o residuo di impianto deve essere manipolato come un potenziale agente citotossico. GLIADEL Impianto deve essere manipolato con cautela.
Le buste contenenti GLIADEL Impianto devono essere consegnate alla sala operatoria e rimanere chiuse fino a quando si è pronti per il posizionamento degli impianti nella cavità della resezione.
Solo la superficie esterna della busta esterna non è sterile.
In ogni caso se un impianto viene lasciato cadere, deve essere eliminato nel modo adeguato. Istruzioni per l’apertura delle buste contenenti l’impianto Per aprire la busta esterna, individuare l’angolo ripiegato e tirare lentamente con un movimento verso l’esterno.
Non tirare verso il basso e rotolare le nocche sulla busta, in quanto tale pressione sull’impianto può causarne la rottura Estrarre la busta interna con l’ausilio di pinze chirurgiche e tirando verso l’alto Per aprire la busta interna, afferrarla delicatamente e tagliarla a semicerchio intorno all’impianto.
Per estrarre l’impianto, afferrarlo delicatamente con l’ausilio di pinze chirurgiche e posizionarlo direttamente nella cavità di resezione. In ogni caso se l’impianto viene lasciato cadere, deve essere eliminato nel modo adeguato. Dopo aver eseguito la resezione del tumore, aver confermato la patologia tumorale e ottenuto l’emostasi, possono essere posizionati fino a otto impianti in modo da ricoprire la maggior parte possibile della cavità di resezione.
Una leggera sovrapposizione degli impianti è accettabile.
È possibile usare impianti divisi a metà, ma gli impianti suddivisi in più di due parti devono essere gettati in appositi contenitori per lo smaltimento di rifiuti a rischio biologico. La cellulosa ossidata rigenerata può essere posizionata sugli impianti per fissarli alla superficie della cavità.
Dopo il posizionamento degli impianti, la cavità di resezione deve essere irrigata e la dura madre deve essere chiusa ermeticamente. Qualsiasi prodotto non utilizzato o scartato deve essere gettato in conformità ai requisiti locali per i rifiuti a rischio biologico.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Guilford Pharmaceuticals Limited 193 Sparrows Herne Bushey Heath Herforshire WD21AJ Regno Unito Concessionario per la vendita: Dompé Biotec spa, Via San Martino 12, 20122 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
034

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

6/M 090 -----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/10/2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/10/2005

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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