Fludara cpr
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Fludara® orale 10 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di fludarabina fosfato.
Eccipienti: vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film di colore rosa salmone, a forma di capsula con impressa su un lato la scritta ‘LN’ all’interno di un esagono regolare.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o RAI I/II (Binet A/B), nei quali è presente la sintomatologia specifica correlata o è evidente la progressione della malattia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Fludara  orale  deve  essere  prescritto  da  un  medico  qualificato  esperto  nell’uso  di farmaci antitumorali         Adulti La dose raccomandata di fludarabina fosfato è 40 mg/m² di superficie corporea da somministrare  per  via  orale  per  5  giorni  consecutivi  ogni  28  giorni.  Tale  dose corrisponde  a  1,6  volte  la  dose  di  fludarabina  fosfato  raccomandata  per  via endovenosa (25 mg/m2 di superficie corporea al giorno). La  seguente  tabella  fornisce  una  guida  per  la  determinazione  del  numero  di compresse di Fludara orale da somministrare. 

Superficie corporea(SC)[m2]	Dose giornaliera [mg/die] calcolata in base alla SC (arrotondata per eccesso o per difetto al numero intero)	Numero di cpr/die (dose totale/die)
0,75-0,88	30-35	3 (30 mg)
0,89-1,13	36-45	4 (40 mg)
1,14-1,38	46-55	5 (50 mg)
1-39-1,63	56-65	6 (60 mg)
1,64-1,88	66-75	7 (70 mg)

  DRA/20.01.2006/AIFA          1Fludara orale         SPC  

1,89-2,13	76-85	8 (80 mg)
2,14-2,38	86-95	9 (90 mg)
2,39-2-50	96-100	10 (100 mg)

  Fludara  orale  può  essere  assunto  sia  a  stomaco  vuoto  che  durante  i  pasti.  Lecompresse devono essere deglutite intere, accompagnate da una modesta quantitàdi acqua e non devono essere masticate o spezzate. La  durata  del  trattamento  dipende  dal  successo  del  trattamento  stesso  e  dalla tollerabilità  del  farmaco.  Viene  raccomandata  la  somministrazione  di  Fludara  orale fino  al  raggiungimento  della  migliore  risposta  (remissione  completa  o  parziale, generalmente  6  cicli  di  terapia),  quindi  la  somministrazione  del  medicinale  deve essere sospesa. I pazienti sottoposti al trattamento con Fludara devono essere attentamente seguiti per  valutare  la  risposta  e  la  tossicità  del  trattamento.  Il  dosaggio  individuale  deve essere adattato con cautela in base alla tossicità ematologica riscontrata. Ad eccezione dei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedi punto 4-2) peril       primo ciclo   di       trattamento (inizio          della  terapia        con     Fludara)      non     sono raccomandabili   adattamenti   del   dosaggio.   Nel   caso   in   cui   all’inizio   del   ciclo successivo, la quantità di cellule fosse troppo bassa per consentire di somministrarela   dose   raccomandata   e   si   evidenziasse   una   mielosoppressione   correlata   al trattamento, il ciclo programmato dovrebbe essere rimandato fino a quando la contadei granulociti non sia superiore a 1-0 x 109/L e quella delle piastrine a 100 x 109/L.
Il trattamento dovrebbe essere posticipato al massimo per due settimane.
Qualora la conta  dei  granulociti  e  delle  piastrine  non  recuperasse  entro  le  due  settimane,  la dose dovrebbe essere ridotta secondo quanto suggerito nella sottostante tabella. 

Granulociti   e/o    Piastrine[109 /L]		Dose di fludarabina fosfato
5,5 – 1,0	50 – 100	30 mg/m2/die
< 0,5	< 50	20 mg/m2/die

La dose non va ridotta se la trombocitopenia è correlata alla malattia. Qualora   il   paziente   non   rispondesse   al   trattamento   dopo   due   cicli   e   non manifestasse  tossicità  ematologica  o  ne  manifestasse  in  misura  trascurabile,  può esser preso in considerazione un cauto incremento delle dosi di fludarabina fosfato nei successivi cicli di trattamento.         Pazienti con funzionalità renale o epatica ridotta Nei pazienti che presentano una ridotta funzionalità renale le dosi dovrebbero essere adattate.  Se  la  clearance  della  creatinina  è  compresa  tra  30  e  70  ml/min,  la  dose dovrebbe  essere  ridotta  fino  al  50%  e  il  quadro  ematologico  dovrebbe  essere accuratamente   monitorato   per   valutare   l’insorgenza   di   tossicità.   Per   ulteriori informazioni si rimanda al punto 4-4- Il trattamento con Fludara orale è controindicatoin caso di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedi punto 4-3). Non   ci   sono   dati   sull’impiego   di   Fludara   in   pazienti   con   funzionalità   epatica compromessa.
In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela e DRA/20.01.2006/AIFA          2Fludara orale         SPC  somministrato  solo  se  il  beneficio  previsto  superi  il  potenziale  rischio  (vedi  punto4.4).         Bambini L'efficacia  e  la  tollerabilità  di  Fludara  orale  nei  bambini  non  sono  ancora  state stabilite.         Pazienti anziani Poiché  i  dati  sull’uso  di  Fludara  negli  anziani  (>  75  anni)  sono  limitati,  occorre cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti. Nei pazienti di età superiore a 70 anni dovrebbe essere valutata la clearance della creatinina.
Se questa è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrebbe essere ridotta fino  al  50%  e  il  quadro  ematologico  accuratamente  monitorato  per  evidenziare l’insorgenza di tossicità (vedi punto 4-4). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità alla fludarabina fosfato o a qualche eccipiente. Funzionalità renale compromessa con clearance della creatinina < 30 ml/min.
Anemia emolitica scompensata.
Gravidanza ed allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte.
Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5.7 giorni) di quelle consigliate per il trattamento della LLC.
In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si sono verificati rari episodi di tossicità grave del sistema nervoso centrale (coma, convulsioni e agitazione) o non comuni (confusione).
I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale.
Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.
Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzionalità midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.
Nei pazienti a maggior rischio di sviluppo di infezioni opportunistiche può essere preso in considerazione un trattamento di profilassi (vedere 4.8.
Effetti indesiderati). Nei pazienti con LLC è stata osservata frequentemente progressione e trasformazione della malattia (ad es.
sindrome di Richter). Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara.
In uno studio di fase I condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3.25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2.32) per le DRA/20.01.2006/AIFA 3 Fludara orale SPC piastrine.
La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Non vi sono dati disponibili riguardo l’uso di Fludara in pazienti con compromissione epatica.
In questo gruppo di pazienti, Fludara dovrebbe essere impiegato con cautela e somministrato se il beneficio atteso supera ogni potenziale rischio. Può essere osservata mielosoppressione cumulativa.
Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, si consiglia un accurato controllo ematologico durante la somministrazione di fludarabina fosfato. Fludara è un potente farmaco antineoplastico che può potenzialmente determinare gravi effetti collaterali.
I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare un'eventuale tossicità ematologica o non ematologica.
Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Come per altri citotossici, deve essere usata cautela nell’uso di fludarabina fosfato qualora si preveda una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi).
L’esito di tale malattia è stato fatale in molti casi.
Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione reversibili di preesistenti lesioni tumorali della cute durante o successivamente alla terapia con Fludara. La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si è manifestata in pazienti con grossa massa tumorale.
Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentino il rischio di sviluppare questa complicazione e si raccomanda la loro ospedalizzazione durante il primo ciclo di trattamento. Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, sono stati riferiti nel corso o successivamente al trattamento con Fludara, fenomeni di autoimmunità (ad es.
anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali.
La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, ha manifestato una ricomparsa del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pazienti in trattamento con Fludara dovranno essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni correlabili all’anemia emolitica autoimmune (riduzione dell’emoglobina associata ad emolisi e positività del test di Coombs).
In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara.
Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi paragrafo precedente) e somministrazione di corticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina: questo è indice dell’importanza DRA/20.01.2006/AIFA 4 Fludara orale SPC dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto.
I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno evidenziato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A).
Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min).
Perciò nel caso che le condizioni cliniche depongano per una compromissione renale, o in pazienti di età superiore a 70 anni, dovrà essere valutata la clearance della creatinina.
Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrebbe essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per evidenziare l’insorgenza di tossicità (vedi punto 4.2). Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, dovrebbe essere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti. Non sono disponibili dati sull’uso di Fludara nei bambini.
Si sconsiglia pertanto l’uso di Fludara nei bambini. Le donne in età fertile, così come gli uomini, dovranno adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso. Durante e dopo il trattamento con Fludara, dovrebbero essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. L’incidenza di nausea/vomito riportata è risultata più elevata con l’impiego della formulazione orale che con quella endovenosa.
Se ciò dovesse rappresentare un problema clinico persistente, va considerato il passaggio alla formulazione endovenosa. Il trattamento con clorambucile di pazienti che non rispondono ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente anche al clorambucile.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In uno studio condotto con Fludara associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC) si è evidenziata un'alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale.
Si sconsiglia quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina. L'efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall'uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell’adenosina. E' stata osservata un’interazione farmacocinetica in pazienti con LLC e AML nel corso di terapia con fludarabina fosfato associata ad Ara-C.
Studi clinici ed esperimenti in vitro su linee cellulari tumorali hanno dimostrato elevati livelli di Ara- CTP intracellulari nelle cellule leucemiche come concentrazioni di picco intracellulare, così come esposizione intracellulare (AUC) in associazione a Fludara e successivo trattamento con Ara-C.
Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte. In una ricerca clinica, i parametri farmacocinetici dopo la somministrazione orale non sono risultati influenzati in maniera significativa dalla contemporanea assunzione di cibo (vedi punto 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

DRA/20.01.2006/AIFA 5 Fludara orale SPC  Gravidanza Fludara non deve essere usato in gravidanza. E' necessario raccomandare alle donne in età fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se dovesse verificarsi una gravidanza. Un’esperienza limitatissima sull’uomo avvalora i dati degli studi di embriotossicità negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche.
Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato un passaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare.  Allattamento L’allattamento deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con Fludara. Non è ancora accertato se il farmaco sia escreto nel latte materno della specie umana. Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulle capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, il trattamento con Fludara può essere accompagnato da fatica e da disturbi della vista.
I pazienti che dovessero presentare tali effetti indesiderati, dovrebbero evitare di guidare autoveicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sulla base dell’esperienza con Fludara somministrato per via endovenosa, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea.
Altri effetti comunemente riportati sono: affaticamento, debolezza, stomatite, malessere generale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei.
Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara.
Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati e le reazioni più chiaramente correlate all'assunzione del farmaco vengono qui di seguito elencati suddivisi in base al distretto corporeo interessato indipendentemente dalla loro gravità. Le loro frequenze (comuni ≥ 1%, occasionali ≥ 0,1% e <1%) sono basate sui dati delle sperimentazioni cliniche indipendentemente dalla correlazione causale con Fludara.
Gli eventi rari (< 0,1%) sono stati rilevati principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.  Disturbi generali Infezioni, febbre, spossatezza, debolezza, malessere e brividi sono stati osservati comunemente.  Sangue e sistema linfatico Eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono stati riscontrati nella maggior parte dei pazienti trattati con Fludara.
La mielosoppressione può DRA/20.01.2006/AIFA 6 Fludara orale SPC essere grave e da accumulo.
L’effetto prolungato di Fludara sulla riduzione del numero dei linfociti T può condurre ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, comprese quelle causate da riattivazione virale latente, ad es.
Herpes Zoster, virus di Epstein-Barr (EBV) o leucoencefalopatia progressiva multifocale (vedere punto 4.4.
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).
E' stata osservata un'evoluzione dell’infezione EBV/riattivazione in malattie linfoproliferative EBV-associate in pazienti immunocompromessi. In rari casi, è stata descritta in pazienti in trattamento con Fludara il manifestarsi della sindrome mielodisplasica (MDS).
La maggior parte di tali pazienti avevano ricevuto in precedenza, in concomitanza o successivamente, un trattamento con agenti alchilanti o di irraggiamento.
La monoterapia con Fludara non è stata associata con un aumentato rischio di sviluppo della MDS. Fenomeni autoimmuni clinicamente significativi sono stati occasionalmente riscontrati in pazienti trattati con Fludara (vedi punto 4.4.).  Disturbi metabolici e nutrizionali La sindrome da lisi tumorale è stata osservata in modo non frequente in pazienti trattati con Fludara.
Questa complicanza può includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperkaliemia, ematuria, formazione di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale.
L'insorgenza di questa sindrome può essere preannunciata da dolore al fianco ed ematuria. Edema è stato riscontrato comunemente. Occasionalmente possono riscontrarsi modificazioni dei livelli degli enzimi epatici e pancreatici.  Sistema nervoso Comunemente si osserva neuropatia periferica.
Stato confusionale è stato riscontrato in modo non frequente.
Coma, agitazione e convulsioni compaiono raramente.  Organi di senso Disturbi visivi sono eventi comuni nei pazienti trattati con Fludara.
In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecità.  Sistema cardiovascolare In pazienti trattati con Fludara sono stati osservati rari casi di insufficienza cardiaca e aritmia.  Sistema respiratorio In associazione con il trattamento con Fludara si è manifestata comunemente polmonite.
Si sono inoltre osservate occasionalmente reazioni di ipersensibilità polmonare verso Fludara (infiltrati polmonari/pneumopatie interstiziali/fibrosi) associate a dispnea e tosse.  Apparato digerente Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni.
Emorragia gastrointestinale, principalmente correlata alla trombocitopenia, è stata riscontrata in modo non frequente in pazienti trattati con Fludara. DRA/20.01.2006/AIFA 7 Fludara orale SPC  Cute e annessi Rash cutanei sono stati riportati comunemente in pazienti trattati con Fludara. In rari casi può svilupparsi sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).  Sistema urogenitale Rari casi di cistite emorragica sono stati riferiti in pazienti trattati con Fludara.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte.
Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione.
Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara.
In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici e immunomodulatori.
Codice ATC: L01BB05 Fludara contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall'adenosindeaminasi. La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all'interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-chinasi nella forma attiva trifosfato, 2.F-ara-ATP.
Questo metabolita è un potente inibitore della sintesi del DNA e riduce altresì la sintesi del RNA e delle proteine. L’inibizione della sintesi del DNA porta ad una diminuzione della divisione cellulare e all’induzione di apoptosi.
Si pensa che sia questo il principale meccanismo d’azione del composto. Uno studio randomizzato su Fludara e.v.
vs.
la combinazione ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rilevato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con Fludara rispetto al CAP (rispettivamente pari al 45% vs.
26% e 13% vs.
6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con Fludara e CAP.
Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi era di 9 (Fludara) vs.
4 (CAP). L’analisi “post-hoc” usando solo i dati a 6 mesi dall’inizio del trattamento ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza di Fludara e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati con stadio C secondo Binet.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A) DRA/20.01.2006/AIFA 8 Fludara orale SPC La farmacocinetica di fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa in bolo e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP). La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile che nell’organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).
Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti oncologici la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 - 3,7 M al termine dell'infusione.
I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 - 4,8 M al termine dell’infusione.
Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2.
Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso.
Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con un’emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1.2 ore e terminale di circa 20 ore. Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg).
I dati hanno evidenziato un’elevata variabilità interindividuale.
Dopo somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa e orale i livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando una corrispondenza lineare con la dose. Dopo la somministrazione di fludarabina fosfato per via orale, i livelli massimi plasmatici di 2F-ara-A hanno raggiunto circa il 20 - 30% dei corrispondenti livelli osservati dopo somministrazione endovenosa alla fine dell’infusione e si sono verificati dopo 1.2 ore dalla somministrazione.
La biodisponibilità sistemica di 2F- ara-A è risultata del 50 - 65% dopo la somministrazione di dosi singole e ripetute ed è risultata simile dopo l’ingestione di una soluzione o di compresse a rilascio immediato.
Dopo l’assunzione contemporanea di 2F-ara-AMP e cibo, sono stati osservati un lieve aumento (< 10%) della biodisponibilità sistemica (AUC), una lieve diminuzione dei livelli massimi nel plasma (Cmax) di 2F-ara-A ed un ritardo del raggiungimento della Cmax; le emivite terminali non erano influenzate. L’evenienza di neutropenia e variazioni dell’ematocrito indicano che la citotossicità della fludarabina fosfato si manifesta come depressione dell’ematopoiesi in modo dose-dipendente. L’eliminazione di 2F-ara-A avviene in massima parte mediante l’escrezione renale.
Il 40-60% della dose somministrata per via endovenosa viene eliminata attraverso le urine.
Studi sulla biodistribuzione di ³H-2F-ara-AMP in animali da laboratorio hanno mostrato un recupero completo delle sostanze radiomarcate nelle urine.
Un altro metabolita, la 2F-ara-ipossantina, che rappresenta il metabolita principale nel cane, è stato osservato nella specie umana, ma solo in misura minore.
Soggetti con funzionalità renale compromessa presentano una clearance totale ridotta, ad indicazione della necessità di ridurre la dose.
Studi in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno rivelato alcuna tendenza pronunciata da parte di 2F-ara-A a legarsi alle proteine.  Farmacocinetica cellulare di fludarabina trifosfato DRA/20.01.2006/AIFA 9 Fludara orale SPC La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a difosfato e trifosfato.
Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l'attività citotossica.
I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 M.
I livelli di 2F-ara- ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello delle cellule bersaglio.
L’incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l’esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell’incubazione) e l’accumulo intracellulare del 2F-ara- ATP.
L’eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato una mediana dei valori di emivita di 15 e 23 ore. Non è stata trovata una chiara correlazione tra la cinetica della 2F-ara-A e l’efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato gravi sintomi di intossicazione, o morte, a dosaggi circa cento volte superiori alla dose terapeutica.
In conformità con la natura citotossica del farmaco sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili.
Nei pazienti sono stati osservati gravi effetti indesiderati a dosi più vicine alla dose terapeutica raccomandata (fattore 3.4) e hanno compreso grave neurotossicità, a volte con esito letale (vedi punto 4.9). Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia.
La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili.
Per lo più, l'esperienza acquisita dall'uso terapeutico di Fludara depone per un profilo tossicologico comparabile nell'uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti indesiderati come ad es.
la neurotossicità (vedi punto 4.8). I risultati degli studi di embriotossicità animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicità.
In considerazione dell'esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di Fludara è associato nell'uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedi punto 4.6). La fludarabina fosfato ha indotto aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e ha aumentato la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi.
Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali. Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità.
Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di Fludara di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un DRA/20.01.2006/AIFA 10 Fludara orale SPC aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina. Sulla base dei risultati sperimentali nell’animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione.
Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.
La somiglianza della natura delle lesioni osservate nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione endovenosa o intragastrica negli studi preclinici supporta l’ipotesi che l’enterite indotta dalla fludarabina fosfato sia un effetto sistemico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E 171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister contenenti 5 compresse ciascuno, formati da un foglio termoplasmabile di poliammide/alluminio/polipropilene saldato con un foglio di alluminio.
I blister sono confezionati in un contenitore per compresse in polietilene, fornito di un tappo a vite a prova di bambino in polipropilene. Confezioni: 15 o 20 compresse rivestite con film per contenitore per compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Fludara non deve essere manipolato da personale in stato di gravidanza. Devono essere osservate tutte le procedure per una corretta manipolazione e un corretto smaltimento.
E’ necessario osservare le direttive utilizzate per i farmaci citotossici, in relazione alla manipolazione e allo smaltimento.
Eventuale materiale non utilizzato deve essere smaltito per incenerimento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schering S.p.A., Via L.
Mancinelli 11, 20131 Milano DRA/20.01.2006/AIFA 11 Fludara orale SPC

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Fludara orale 15 compresse rivestite con film AIC n.
029552027/M Fludara orale 20 compresse rivestite con film AIC n.
029552039/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17.02.2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

20.01.2006 D

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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