FEMARA
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Femara ® 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Principio attivo: letrozolo Ciascuna compressa rivestita contiene 2,5 mg di letrozolo. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 "Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite, giallo scuro, rotondeggianti, leggermente biconvesse con i bordi smussati.
Una parte riporta impressa la scritta "FV" e l'altra "CG".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

- Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo. - Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. - Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa. - Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale estrogenico negativo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti adulte e anziane La dose consigliata di Femara è di 2,5 mg una volta al giorno.
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nel trattamento adiuvante, si raccomanda di continuare la terapia con Femara per 5 anni o fino a recidiva.
Nel trattamento adiuvante, è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene è disponibile un’esperienza clinica di 3 anni (durata mediana del trattamento). Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con Femara deve essere continuato finchè la progressione tumorale diventa evidente. FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 2.
Bambini Non pertinente. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale Non è richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. I dati disponibili non sono conclusivi in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego” e 5.2 “Proprietà farmacocinetiche").

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato ormonale premenopausale; gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Femara non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Femara è stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica.
In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2 - 3 volte rispetto ai volontari sani.
Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2 "Proprietà farmacocinetiche"). Femara è un agente potente nell’abbassare gli estrogeni.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, la durata mediana del follow-up di rispettivamente 30 e 39 mesi è insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di letrozolo.
Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo.
Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Femara con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative. Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti. Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di Femara in associazione con altri farmaci antitumorali. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450.
I citocromi CYP2A6 e CYP3A4 non svolgono un ruolo importante nel FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 3.
metabolismo del farmaco.
Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ristretto.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Letrozolo è controindicato nelle donne prima della menopausa, durante la gravidanza o l’allattamento (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poichè, con l'uso di Femara, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Femara è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Femara nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento Femara e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo trattamento standard con tamoxifene (entrambi i gruppi di trattamento Femara e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse.
Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata.
La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze fisiologiche della deprivazione estrogenica (es.
vampate). Negli studi clinici condotti nella fase metastatica le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore (10,8%), nausea (6,9%) e affaticamento (5,0%).
Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica (per es.
vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con Femara rispetto al gruppo trattato con placebo – vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%).
La maggioranza di tali eventi è stata osservata durante il primo anno di trattamento.
C’è stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con Femara rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%). Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo Femara e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, P=0,006). Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Femara , sono state raccolte le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1: FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4.
Tabella 1 Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza, partendo da quelle più frequenti , utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune ≥ 1% e  10%, non comune ≥ 0,1% e  1%, raro ≥ 0,01% e  0,1%, molto raro  0,01%, inclusi casi isolati. Infezioni e infestazioni Non comune: Infezione del tratto urinario Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) Non comune: Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene) Alterazioni del sangue e sistema linfatico Non comune: Leucopenia. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: Anoressia, aumento dell'appetito, ipercolesterolemia.
Non comune: Edema generalizzato. Disturbi psichiatrici Comune Depressione Non comune: Ansia inclusi nervosismo, irritabilità. Alterazioni del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri. Non comune: Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare. Disturbi agli occhi Non comune Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata. Alterazioni cardiache Non comune: Palpitazioni, tachicardia. Alterazioni del sistema vascolare Non comune: Tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici. Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Non comune Dispnea Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune: Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea. Non comune: Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci. Alterazioni del sistema epatobiliare Non comune Aumento degli enzimi epatici Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Aumento della sudorazione Comune: Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare.
Non comune: Prurito, secchezza della pelle, orticaria.
Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 5.
Molto comune Artralgia Comune: Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee.
Non comune Artrite Alterazioni renali e delle vie urinarie Non comune Aumento della frequenza urinaria. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non comune Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: Vampate di calore, affaticamento incluso astenia Comune Malessere, edema periferico Non comune: Piressia, secchezza della mucosa, sete Indagini diagnostiche Comune: Aumento di peso Non comune: Perdita di peso

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con Femara. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Inibitore  non  steroideo  dell’aromatasi  (inibitore  della  biosintesi  di  estrogeni);  agente antineoplastico. Effetti farmacodinamiciL’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per  la  successiva  risposta  tumorale  nei  casi  in  cui  la  crescita  del  tessuto  tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina.
Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che   converte   gli   androgeni   surrenali   -   principalmente   l’androstenedione   ed   il testosterone - in estrone ed estradiolo.
La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi.
Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi         competitivamente   all’eme         del     citocromo     P450  dell’aromatasi,       con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali.
La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.Nelle   pazienti   in   postmenopausa   con   carcinoma   mammario   in   fase   avanzata somministrazioni  giornaliere  di  0,1-5  mg  sopprimono  le  concentrazioni  plasmaticheFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        6- basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate.
Adosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene  una  maggiore  soppressione  della  produzione  estrogenica.  Tale  soppressione  è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica.
Nonè stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica.
Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di0,1-5 mg di letrozolo.
Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimanedi trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, nonha  documentato  alcuna  riduzione  della  produzione  di  aldosterone  o  di  cortisolo.
Conseguentemente,   non   è   stato   necessario   somministrare   integratori   a   base   di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni(androstenedione   e   testosterone)   in   donne   sane   in   postmenopausa   dopo   un'unica somministrazione  di  0,1  -  0,5  e  2,5  mg  di  letrozolo,  nonché  delle  concentrazioni plasmatiche         di       androstenedione     nelle   pazienti       in       postmenopausa       trattate       con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici.
Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo. Trattamento adiuvanteUno  studio  multicentrico,  in  doppio  cieco  ha  randomizzato  più  di  8000  donne  in postmenopausa   con   carcinoma   della   mammella   in   fase   precoce   dopo   intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:Opzione 1:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anniC.
tamoxifene per 2 anni seguito da Femara per 3 anniD.
Femara per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anniOpzione 2:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anni I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30giorni dopo la data dello “switch”.
L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario. Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come  il  tempo  tra  la  randomizzazione  ed  il  primo  evento  di  recidiva  della  malattia primaria  a  livello  loco-regionale  o  a  distanza  (metastasi),  sviluppo  di  carcinoma invasivo  controlaterale  della  mammella,  comparsa  di  un  secondo  tumore  primario  inFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        7- sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo.
Femara ha ridotto del 19%il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  tamoxifene  (hazard  ratio  0,81;  P=0,003).  Il  tasso  di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per Femara e dell’81,4% per tamoxifene.
Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con Femara è evidente   a   12   mesi   e   si   mantiene   per   oltre   5   anni.   Femara   ha   inoltre   ridotto significativamente  il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  tamoxifene,  sia  quando  era  stata somministrata  chemioterapia  (hazard  ratio  0,72;  P=0,018)  sia  senza  chemioterapia(hazard ratio 0,84; P=0,044). Per  la  sopravvivenza  globale,  obiettivo  secondario  dello  studio,  è  stato  riportato  un totale di 358 decessi (166 nel gruppo Femara e 192 nel gruppo tamoxifene).
Non è stata osservata  una  differenza  significativa  tra  i  trattamenti  in  termini  di  sopravvivenza globale  (hazard  ratio  0,86;  P=0,15).  La  sopravvivenza  libera  da  malattia  a  distanza(metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata   differente   sia   complessivamente   (hazard   ratio   0,73;   P=0,001)   sia   nei sottogruppi  pre-specificati.  Femara  ha  ridotto significativamente  del  17%  il  rischio  di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02). Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel   carcinoma   mammario   controlaterale   (hazard   ratio   0,61;   P=0,09).   Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurreil  rischio  di  recidiva  in  pazienti  con  linfonodi  positivi  (HR  0,71;  IC  95%  0,59,  0,85; P=0,0002)  mentre  nelle  pazienti  con  linfonodi  negativi  non  si  è  evidenziata  una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89).
Questo ridotto  beneficio  osservato  in  pazienti  con  linfonodi  negativi  è  stato  confermato  da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03). Le pazienti in trattamento con Femara hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto   a   quelle   in   trattamento   con   tamoxifene   (1,9%   vs   2,4%).   In   particolare l’incidenza  del  carcinoma  dell’endometrio  è  stata  inferiore  con  Femara  rispetto  a tamoxifene (0,2% vs 0,4%). I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3: Le analisi riassuntive riportate nella Tabella  4  non  riportano  i  due  gruppi  di  terapie  sequenziali  previsti  dall’opzione  di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia: Tabella 2   Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale  (ITT population)   Sopravvivenza libera da malattia
  FemaraN="4"003
  TamoxifeneN="4"007
 Hazard Ratio      P1(95 % IC)(endpoint primario)-eventi (definizione da protocollo, totale)Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)Sopravvivenza globale(endpoint secondario)- numero dei decessi (totale)Sopravvivenza libera da malattia
 351    428   0,81 (0,70 - 0,93)  0,0030  184    249   0,73 (0,60 - 0,88) 0,0012166    192    0,86 (0,70 - 1,06)  0,1546sistemica (endpoint secondario) 323   383   0,83 (0,72 - 0,97) 0,0172FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        8- FemaraN="4"003
 TamoxifeneN="4"007
 Hazard Ratio      P1(95 % IC)Carcinoma mammario controlaterale(invasivo)  (endpoint secondario)IC = intervallo di confidenza,
 19      31      0,61 (0,35 - 1,08)  0,09101   Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvanteTabella 3    Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e perprecedente chemioterapia adiuvante(ITT population) Hazard Ratio, IC 95% per hazard ratio  p1Sopravvivenza libera da malattiaStato linfonodale- Positivo- Negativo Precedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza globaleStato linfonodale- Positivo- NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza libera da malattia a distanzaStato linfonodale-  Positivo-  NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoIC = intervallo di confidenza1   livello di significatività –modello Cox
    0,71 (0,59 - 0,85)0,98 (0,77 - 1,25)0,72 (0,55 - 0,95)0,84 (0,71 - 1,00)0,81 (0,63 - 1,05)0,88 (0,59 - 1,30)0,76 (0,51 - 1,14)0,90 (0,71 - 1,15)  0,67 (0,54 - 0,84)0,90 (0,60 - 1,34)0,69 (0,50 - 0,95)0,75 (0,60 - 0,95)
    0,00020,88750,01780,04350,11270,50700,18480,3951  0,00050,59730,02420,0184FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        9- Tabella 4    Analisi “primary core”: endpoints di efficacia secondo l’opzione dirandomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT population)  Endpoint    Opzione     Statistica  Letrozolo   TamoxifeneSopravvivenza libera da malattia(Endpoint primario,definizione da protocollo)
 1        Eventi / n    100 / 1546  137 / 1548 HR (IC 95%), P     0,73 (0,56 - 0,94), 0,01592       Eventi / n    177 / 917    202 / 911HR (IC 95%), P     0,85 (0,69 – 1,04), 0,1128Globale        Eventi / n    277 / 2463 339 / 2459HR (IC 95%), P     0,80 (0,68 - 0,94), 0,0061  Sopravvivenza libera damalattia (con esclusione di tumori secondari)
 1        Eventi / n    80 / 1546    110 / 1548HR (IC 95%), P     0,73 (0,54 – 0,97), 0,02852       Eventi / n    159 / 917    187 / 911HR (IC 95%), P     0,82 (0,67 - 1,02), 0,0753Globale        Eventi / n    239 / 2463 297 / 2459HR (IC 95%), P     0,79 (0,66 – 0,93), 0,0063  Sopravvivenza libera damalattia a distanza(endpoint secondario)
 1        Eventi / n    57 / 1546    72 / 1548HR (IC 95%), P     0,79 (0,56 - 1,12), 0,19132       Eventi / n    98 / 917      124 / 911HR (IC 95%), P     0,77 (0,59 - 1-00), 0,0532Globale        Eventi / n    155 / 2463  196 / 2459HR (IC 95%), P     0,78 (0,63 - 0,96), 0,0195  Sopravvivenza globale(endpoint secondario)
 1        Eventi / n    41 / 1546    48 / 1548 HR (IC 95%), P     0,86 (0,56 – 1,30), 0,46172       Eventi / n    98 / 917      116 / 911HR (IC 95%), P     0,84 (0,64 - 1,10), 0,1907Globale        Eventi / n    139 / 2463  164 / 2459HR (IC 95%), P     0,84 (0,67 - 1,06), 0,1340P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante  La  durata  mediana  del  trattamento  (popolazione  valutata  per  la  sicurezza)  era  di  25mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per piùdi  4  anni.  La  durata  mediana  del  follow  up  era  di  30  mesi  sia  per  letrozolo  sia  per tamoxifene.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        10- Eventi avversi che potrebbero essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportatinel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene.
Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con Femara sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea.Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio Femara rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene).
Il trattamento con Femara è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene).
Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati,in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per  proporzioni  analoghe  di  pazienti  in  entrambi  i  gruppi  di  trattamento  (10,8%  per letrozolo, 12,2% per tamoxifene).
Tra questi, sono stati riportati eventi tromboemboliciin misura significativamente meno frequente con Femara (1,5%) rispetto a tamoxifene(3,2%)         (P<0,001)     mentre         l’insufficienza        cardiaca      è        stata  riportata     in         misura significativamente  più  frequente  con  Femara  (0,9%)  rispetto  a  tamoxifene  (0,4%)(P=0,006).  Tra  le  pazienti  con  valori  basali  di  colesterolo  totale  sierico  compresi nell’intervallo  di  normalità,  si  è  osservato  un  aumento  del  colesterolo  totale  sierico superiore  a  1,5  volte  il  limite  superiore  normale  nel  5,4%  delle  pazienti  nel  braccio Femara rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene. Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifeneIn  uno  studio  multicentrico,  in  doppio  cieco,  randomizzato,  controllato  verso  placebo che ha coinvolto più di 5100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della  terapia  adiuvante  con  tamoxifene  (da  4-5  a  6  anni)  sono  state  randomizzate  al trattamento con Femara o a placebo.Un’analisi aggiornata effettuata ad un follow-up mediano di circa 39 mesi (il 70% delle pazienti era stato seguito per almeno 3 anni) ha evidenziato che Femara riduce del 44%il  rischio  di  recidiva  rispetto  a  placebo  (hazard  ratio  0,56;  P<0,00001).  Il  beneficio statisticamente   significativo   a   favore   di   letrozolo   nel   DFS,   è   stato   osservato indipendentemente   dallo   stato   linfonodale   (linfonodi   negativi:   hazard   ratio   0,49; P=0,0004; linfonodi positivi: hazard ratio 0,58, P=0,00007).Per  la  sopravvivenza  globale,  obiettivo  secondario  dello  studio,  è  stato  riportato  un totale di 224 decessi (109 nel gruppo Femara, 100 nel gruppo placebo e 15 nel gruppo che ha fatto lo “switch” da placebo a Femara).
Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,80; P=0,10).In  questo  aggiornamento,  (durata  mediana  del  follow  up  era  di  3  anni)  i  risultati  del sottostudio  per  la  valutazione  della  densità  minerale  ossea  (BMD)  (222  pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 3 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo  avevano  maggiori  diminuzioni  della  densità  minerale  ossea  (BDM)  totale dell’anca (diminuzione mediana del 4% nella densità minerale ossea (BMD) rispetto ad una diminuzione mediana del 1,7% nel gruppo placebo (P=0,131, corretto per l’uso di bifosfonati,    P=0,645).   Le   pazienti   in   trattamento   con   letrozolo   avevano   una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente  diversa.  Nel  sottostudio  per  la  valutazione  della  densità  minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio edi vitamina D.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        11- Nello stesso aggiornamento, (durata mediana del follow up era di 47 mesi) i risultati delsottostudio  per  la  valutazione  dei  lipidi  (310  pazienti  arruolate)  non  hanno  mostrato alcuna  differenza  significativa  tra  il  gruppo  Femara  e  il  gruppo  placebo  nei  valori  di colesterolo  totale  o  in  alcuna  frazione  lipidica.  Nell’analisi  aggiornata,  nel  braccio Femara  il  7,7%  delle  pazienti  aveva  riportato  durante  il  trattamento  eventi  avversi cardiovascolari rispetto al 6,1% nel braccio placebo.
Tali eventi comprendono infarto del  miocardio  (Femara  0,8%,  vs  placebo  0,6%);  angina  che  necessita  di  intervento chirurgico (0,6% in entrambi i bracci di trattamento); peggioramento o angina di nuova insorgenza  (Femara  1,3%  vs  placebo  1,0%);  eventi  tromboembolici  (Femara  0,6%  vs placebo 0,3%) e accidente cerebrovascolare (Femara 1,0% vs placebo 0,7%).Non  sono  state  osservate  differenze  significative  nei  punteggi  riassuntivi  relativi  agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo.
Nella valutazione delle pazienti sono  state  osservate  differenze  in  favore  di  placebo  in  particolare  per  la  funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori.Anche  se  statisticamente  significative  queste  differenze  non  sono  state  considerate clinicamente rilevanti. Trattamento di prima linea:In  donne  in  post-menopausa  con  carcinoma  mammario  avanzato  è  stata  condotta  una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando Femara (letrozolo)2,5  mg  e  tamoxifene  20  mg  come  terapia  di  prima  linea.  Su  una  popolazione  di  907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5: Tabella 5  - Risultati (follow-up mediano = 32 mesi) 

Variabile	Statistica	Femara TamoxifeneN="4"53 N = 454
Tempo alla progressione	Mediana(IC 95%)  Hazard ratio(IC 95%)p	9-4 mesi      6-0 mesi(8-9 – 11-6 mesi)   (5-4 – 6-3 mesi)  0.78(0.62 – 0.83)<0.0001
Risposta obiettiva al tumore	RC+RP(IC 95%) Odds ratio(IC 95%)p	145 (32%)   95% (21%)(28 - 36%)  (17 – 25%)1.78(1-32 – 2-40)0.0002
Beneficio clinico	RC+RR+NC>24settimaneOdds ratio(IC 95%)p	226 (50%)   173 (38%) 1.62(1-24 – 2-11)0.0004

FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        12- Tempo    al    fallimento    deltrattamento
 Mediana(IC 95%) Hazard ratio(IC 95%)
 9-1 mesi(8-6 – 9-7 mesi)
   0.73(0.64 – 0.84)
 5-7 mesi(3-7 – 6-1 mesi) p        <0.0001  Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come lapercentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto  a  quelle  trattate  con  tamoxifene  sia  nel  caso  di  tumori  con  stato  recettoriale positivo  sia  nel  caso  di  stato  recettoriale  sconosciuto.  Similmente,  il  tempo  alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata  una  terapia  adiuvante  antiestrogenica.  Il  tempo  alla  progressione  di malattia  è  stato  significativamente  maggiore  per  letrozolo  indipendentemente  dal  sito dominante di malattia.
Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di12.1 mesi per Femara rispetto a 6-4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8-3 mesi per Femara rispetto a 4-6 mesi per tamoxifene).La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per Femara nelle pazienti con  sede  di  malattia  solo  ai  tessuti  molli  (50%  per  Femara  e  34%  per  tamoxifene)  e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per Femara e 17% per tamoxifene).Il  disegno  dello  studio  permetteva  alle  pazienti  di  effettuare  alla  progressione  di malattia         il       cross-over   all'altro       trattamento o        l'interruzione        dello  studio.
Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi.
Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da Femaraa tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a Femara).La  sopravvivenza  globale  mediana  per  Femara  come  trattamento  di  prima  linea  del carcinoma  mammario  in  stadio  avanzato  è  risultata  di  34  mesi  rispetto  a  30  mesi  per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo).
Femara ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza  fino  ad  almeno  24  mesi.  La  percentuale  di  sopravvivenza  a  24  mesi  è stata  del  64%  nel  gruppo  trattato  con  Femara  e  del  58%  nel  gruppo  trattato  con tamoxifene.
La mancanza di un vantaggio per Femara sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.La      durata         totale della  terapia        endocrina     (tempo         alla    chemioterapia)       è         stata significativamente  maggiore  per  Femara  (mediana  di  16,3  mesi,  IC  95%:  15-18  mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047). Trattamento di seconda linea:In      pazienti       in       postmenopausa       con     carcinoma    mammario     in       fase   avanzata, precedentemente  trattate  con  antiestrogeni,  sono  state  condotte  due  sperimentazioni cliniche,  controllate,  di  confronto  tra  due  dosi  di  letrozolo  (0,5  mg  e  2,5  mg)  e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente  significativa  tra  letrozolo  (2,5  mg)  e  megestrolo  acetato  (P=0,07).
Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di rispostaFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO        13- obiettiva  del  tumore  (24%  versus  16%;  P=0,04)  e  la  durata  dell’effetto  terapeutico(P=0,04).
La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo  (2,5  mg)  e  aminoglutetimide  (P=0,06).  Il  letrozolo  (2,5  mg)  è  risultato statisticamente   superiore   all’aminoglutetimide   per   quanto   riguarda   il   tempo   alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%).
Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129  20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7  18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia.
Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti. Distribuzione Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina.
La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.
Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti.
Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87  0,47 l/kg. Metabolismo ed eliminazione La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h).
Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h).
E’ stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita.
La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito della escrezione globale del letrozolo.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2  7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8%  0,9% nelle feci entro 2 settimane.
Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7  7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato. L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni.
Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2.6 settimane.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 14.
giornaliera di 2,5 mg.
Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo. L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo. Popolazioni speciali Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9.116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg.
In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica.
La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%.
Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio. La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg.
Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg. Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto.
La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie. Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi.
Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo. La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati.
Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo. Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l’unico problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana. Questo rinforza le controindicazioni proposte al paragrafo 4.3 “Controindicazioni” e 4.6 “Gravidanza e allattamento”. FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 15.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, amido glicolato sodico, ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di PVC/PE/PVDC/alluminio - Astuccio da 30 compresse Blister di PVC/PE/PVDC/alluminio - Astuccio da 100 compresse -. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni,1 -21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Femara® 30 compresse A.I.C.
n.
033242013/M Femara® 100 compresse A.I.C.
n.
033242025/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Prima autorizzazione: 21 marzo 1997 Rinnovo: 24 luglio 2001

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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