Enbrel 25mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema di espressione mammifero di cellule ovariche di criceto Cinese (CHO).
Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1.
Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNF della linea cellulare A375.
L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg. Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere bianca è fornita in un flaconcino di vetro chiaro con un tappo in gomma, un sigillo in alluminio e un cappuccio di plastica rosa.
Il solvente è un liquido chiaro, incolore fornito in una siringa di vetro pre- riempita (vedere sezione 6.5).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Enbrel può essere utilizzato da solo o in combinazione con metotressato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato), è risultata inadeguata. Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti precedentemente non trattati con metotressato. Nei pazienti con artrite reumatoide Enbrel utilizzato solo o in combinazione con metotressato ha dimostrato di rallentare la progressione del danno strutturale correlato alla patologia come misurato ai raggi X Trattamento dell’artrite cronica giovanile poliarticolare in fase attiva in bambini di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato.
Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni. Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. 2 Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina.
metotressato o PUVA (vedi paragrafo 5.1)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante o della psoriasi. Ogni fiala di Enbrel 25 mg prima dell’uso deve essere ricostituita con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili e somministrata per via sottocutanea Adulti (18.64 anni) Artrite Reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana,alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana (come due iniezioni somministrate approssivativamente allo stesso tempo) hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedi paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana.
Dosi differenti da 25 mg somministrate due volte alla settimana non sono state studiate. Psoriasi a placche La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana.
Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane.
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate.
La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana. Pazienti anziani ( > 65 anni) Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni) 0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3.4 giorni tra le dosi. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

3 Infezioni Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, sepsi e gravi infezioni (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.8).
Molti di questi eventi gravi si sono verificati in pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide, potevano predisporli alle infezioni.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati.
Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta.
I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel.
Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici.
Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato ( vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Reazioni allergiche Il cappuccio dell’ago della siringa con il diluente contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando maneggiato o assunto da persone con nota o possibile sensibilità al lattice. Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate.
Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi.
Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione Esiste la possibilità che le terapie anti-TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari.
Durante il periodo post-marketing sono state ricevute segnalazioni riguardanti vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio su 49 pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Non è noto se il trattamento con Enbrel possa influenzare lo sviluppo ed il decorso di tumori maligni ed infezioni attive e/o croniche.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti immunosoppressi o con infezioni croniche. Due pazienti affetti da artrite cronica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi.
I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel.
Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel.
Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite cronica giovanile, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato ,in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4.
In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. 4 Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel.
Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche.
Tutti i pazienti devono essere avvertiti che qualora sviluppassero segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es.
febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico.
Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di un anno in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia.
Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia. Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato Insufficienza renale ed epatica Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF).
Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel.
Due estesi studi clinici che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia.
Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state valutate, in studi formali, le interazioni tra Enbrel ed altri farmaci.
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato.
Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. 5 In uno studio clinico su pazienti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra Nei pazienti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici).
Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza.
Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale.
Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel. Uso durante l’allattamento Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto.
Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo ,uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti) La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi, trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (11%), Metotressato (14%), Embrel in combinazione con metotressato (10%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 131 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
Duecentotre (203) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 3 studi placebo- controllati in doppio cieco. Enbrel è stato studiato anche in 1084 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in tre studi in doppio cieco, placebo-controllati. In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza 6 del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo.
Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato.
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 11%, Metotressato 12%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 8%).
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1% nei 933 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1% nei 414 pazienti trattati con placebo. La seguente lista di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing. All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni: Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica) Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus- simile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione 7 Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)* Comuni: Febbre Alterazioni cardiologiche: Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) *vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, e occlusione intestinale. Tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel fino a 48 mesi su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno studio con controllo attivo di un anno sono stati osservati trentotto nuovi tumori maligni di vario tipo.
La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata.
Nessun paziente affetto da artrite psoriasica ha sviluppato tumori maligni durante gli studi placebo-controllati in doppio cieco durati fino a 6 mesi e che hanno coinvolto 131 pazienti trattati con Enbrel.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel. Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%).
Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese.
La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni.
La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali.
Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione.
Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni Durante gli studi clinici condotti sulle malattie reumatiche, le infezioni riportate con maggiore frequenza nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel o il placebo, sono state le infezioni delle alte vie respiratorie 8 (“raffreddori”) e sinusiti.
In studi placebo-controllati, l’incidenza delle infezioni delle alte vie respiratorie è stata del 17% nel gruppo trattato con placebo e del 22% nel gruppo trattato con Enbrel. Quando i pazienti trattati con Enbrel sono stati osservati per un periodo di tempo più lungo, nei pazienti affetti da artrite reumatoide che partecipavano agli studi placebo-controllati, ci sono stati 0,68 eventi per paziente/anno nel gruppo placebo e di 0,82 eventi per paziente/anno nel gruppo trattato con Enbrel.
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa).
Tra i 2680pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi, inclusi i 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato nello studio con controllo attivo di un anno, sono state osservate 170 infezioni gravi.
Tali infezioni gravi includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita.
Nello studio clinico con controllo attivo di un anno in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati.
Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni. Negli studi placebo-controllati per l’artrite psoriasica e negli studi sulla psoriasi a placche non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo.
Negli studi sull’artrite psoriasica, non si è avuta alcuna infezione grave nei pazienti trattati con Enbrel.
Negli studi in doppio cieco e in aperto sulla psoriasi a placche condotti fino a 15 mesi, sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi.
Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es.
diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4).
I dati ottenuti da uno studio clinico sulla sepsi in pazienti non specificatamente affetti da artrite reumatoide, suggeriscono che il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (1: 40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%).
La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo).
La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo.
L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). 9 Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra In studi in cui i pazienti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3).
Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite cronica giovanile Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti.
Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi. Gli eventi avversi gravi riportati in uno studio clinico su 69 pazienti affetti da artrite cronica giovanile di età compresa tra i 4 ed i 17 anni, comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche 4.4), gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche Quarantatré bambini affetti da artrite giovanile cronica su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi.
Le infezioni riportate in pazienti affetti da artrite cronica giovanile sono state generalmente di tipo lieve e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale.
La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite cronica giovanile sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrel su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi.
Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite cronica giovanile che assumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide.
Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi per paziente/anno).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità.
La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana.
Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati.
Non si conosce l’antidoto per Enbrel.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.Codice ATC: L04AA11 Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide.
Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasicae nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante.
Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un 10aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFRs) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton(p75).
Entrambi i TNFRs esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile.
Si pensache i TNFRs nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFRs superficiali cellulari.
I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azioneLa maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegatein un network controllato dal TNF.
Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in unainibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le rispostecellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo.
L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es., citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. Studi cliniciIn questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati sull’artrite reumatoide randomizzati, uno studio sull’artrite cronica giovanile poliarticolare, uno studio sulla artrite psoriasica ed uno studio sulla spondilite anchilosante e tre studi sulla psoriasi a placche. Artrite ReumatoideL’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevanorisposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARDs).
Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi.
I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR) Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che inpazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50.Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese edal 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo.
Tra i pazienti che hanno ricevutoEnbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’iniziodella terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi.
E’ stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg.
Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina.
Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health AssessmentQuestionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generalie sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate.
Tutti i sotto-paragrafi del HAQmigliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi. Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.11Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entitàdi risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto.
Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato.
Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi.
Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana finoad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24mesi.
Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane,  èstato simile a quello osservato  negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi.
All’inizio i pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e1,5- Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44%circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5).
Tale miglioramentoè stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio. In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tassodi riduzione dello spazio articolare (JSN).Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi.
La dosedi 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla doseda 25 mg.
La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi.
Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra MTX ed Enbrel 25 mg.
I risultati sono mostrati nella seguente figura: PROGRESSIONE RADIOGRAFICA  CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI 2.5
 2-5 2     2 1.5
 1-5 1     1 0.5
 0.5 0     0TSS  Erosione      JSN  TSS  Erosione      JSN MTXEnbrel  25 mg * p < 0.05
  MTXEnbrel  25 mg * p < 0.05 In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, lasicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e conla combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva in pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da un12periodo compreso tra i 6 mesi a 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso da metotressatoPazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una rispostaACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi  DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia.
(I risultatisono mostrati nella tavola sotto riportata)RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA: PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATOvs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI  E I 20 ANNIEnbrel +Obiettivo   Methotrexate
 Enbrel
 Methotrexate         (n = 228)     (n = 223)     (n = 231)        ACR  Risultati     alla   52°settimana

ACR 20	75-0%	75-8%	84-8% †,
ACR 50	42-5%	48-4%	69-3% †,
ACR 70	18-9%	24-2%	42-9% †,

  DASPunteggio basale a  5-5    5-7    5-5Punteggio  settimana  52°a
 3-0    3-0    2-3†,Remissione b 14%   18%   37%†, HAQ

Basale	1-7	1-7
Settimana 52°	1-1	1-0

a:  I valori per DAS sono significativi.b: La remissione è definita come DAS <1-6
  1.80.8†,Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs  methotrexate e  = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel       La progressione radiografica alla 52° settimana è stata significativamente inferiore nel gruppo trattatocon Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura  sotto riportata)13PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI  E I 20 ANNI (RISULTATI ALLA52° SETTIMANA)  3.0 2.5
 2-80
  MethotrexateEnbrelEnbrel + Methotrexate 2.0
  1.68 1.5  1.0 0.5
   0.52*
    0.21*
   1.12
    0.32 0.0 -0.5  -1-0
   -0.54†,
  -0.30†
  -0.23†,       TSS    Erosions        JSN     Comparazione  di  coppie  di  valori:  *  =  p  <  0.05  per  il  confronto  diEnbrel  vs  methotrexate,  †  =  p  <  0.05,   per  il  confronto  di  Enbrel  + methotrexate  vs  methotrexate  e    =  p  <  0.05    ,    per  il  confronto  di Enbrel + methotrexate vs Enbrel La percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato e in quello con il solo Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato alla 24° settimana (74%, 68% e 56% rispettivamente; p< 0,05) e alla 52° settimana (80%, 68%, e 57% rispettivamente: p< 0,05) La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con ArtriteReumatoide attiva In questo studio, 53 patients hanno ricevuto placebo, 214 patients hanno ricevuto 50mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana.Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Artrite cronica giovanile poliarticolareLa sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite cronica giovanile poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite cronica giovanile.
Sono stati arruolati  pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artritecronica giovanile  poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti almetotressato; i pazienti rimanevano su una  dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non- steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg).
Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano randomizzati per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per quattro mesi e valutati per la riesacerbazione dellamalattia.
Le risposte sono state valutate utilizzando il “JRA Definition of Improvement (DOI)”, definitocome miglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento ≥ 30% in non più di uno di sei  14criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazione globale del medico e paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES).
La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento ≥30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive. Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2- Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Enbrel manifestavano la riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo.
Dei pazienti che  mostravano una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo, non miglioravano. Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite cronica giovanile poliarticolare né per valutare gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3 mesidall’inizio della terapia con Enbrel, né per valutare l’associazione di Enbrel con metotressato. Adulti con artrite psoriasicaL’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su205 pazienti affetti da artrite psoriasica.
I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile.
I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro.
I pazienti erano stati precedentemente trattaticon FANSs (86%), DMARDs (80%), e corticosteroidi (24%).
I pazienti in terapia con MTX (stabile per≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di MTX ≤ 25 mg/settimana.
Dosi di 25 mg di Enbrel(basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi.I risultati sono stati espressi come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica(PsARC).
I risultati sono elencati nella Tabella seguente.RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO   Risposta
 Percentuale di PazientiPlacebo n = 104
  Enbrelan = 101 ACR 20

3° Mese	15	59b
6° Mese	13	50b

  ACR 50

3° Mese	4	38b
6° Mese	4	37b

  ACR 70  153° Mese       0       11b6° Mese       1        9c PsARC

3° Mese	31	72b
6° Mese	23	70b

a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana b: p < 0.001, Enbrel contro placeboc: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia.
Enbrel è statosignificativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), ele risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato.
La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ.Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affettida artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
Non esistono sufficienti evidenze dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatia psoriasica anchilosante simil- spondilitica, a causa del basso numero di pazienti studiati. Adulti con spondilite anchilosanteL’efficacia di Enbrel è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, placebo-controllati su 401pazienti affetti da spondilite anchilosante di cui 203 trattati con Enbrel.
Il più ampio di questi studi(n="2"77) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio 30 su scala visuo-analogica (VAS) per lamedia della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS 30 per almeno 2 deiseguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index”(BASFI).
I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili.
Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale.
Dosi di 25 mg diEnbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti. La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento 20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione).
Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.16RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTEIN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATOPercentuale di Pazienti RispostaASAS 202 settimane3 mesi6 mesiASAS 502 settimane3 mesi
 PlaceboN = 139 222723 713
 EnbrelN = 138 46a60a58a 24a45a6 mesiASAS 70 :
 10      42a2 settimane3 mesi6 mesi
 2       12b7       29b5       28ba: p<0.001, Enbrel vs.
Placebob: p = 0.002, Enbrel vs.
placebo Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidentigià dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al baseline. Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. Adulti con psoriasi a placcheL’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4-1- Nella popolazione studiata,  i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente(PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e cheerano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la rispostaad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità. L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata asevera (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbreled altre terapie sistemiche.
Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.L’endpoint primario di efficacia  in tutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a  settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi). Lo Studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età  ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea  10%.
Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n="5"7) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10allo screening.
Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due voltea settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi.
Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati.
Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno 17iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2- I pazientiin questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane. Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2%) (p<0.0001).
A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo.
I risultati principali degli studi 2 e 3 sono mostrati qui di seguito. RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2 E 3 

-------------------------Studio 2--------------------------------------------Enbrel------------------- Placebo        25 mg bisett.         50 mg bisett.n = 166        n =162         n =162         n =     n =sett.12         sett.12         sett.24a       164    164Risposta       sett.12         sett.24a	------------Studio 3------------ -------Enbrel------- 25 mg 50 mgPlacebo        bisett.         bisett.n = 193        n = 196         n = 196sett.12         sett.12         sett.12
PASI 50, % 14      58*    70     74*    77PASI 75, % 4       34*    44     49*    59 DSGA   b,   “Clear”         o“Almost clear”, %   5       34*    39     49*    55	9       64*    77*3       34*    49*4         39*    57*

*p  0.0001 rispetto al placeboa.
 Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica  verso il placebo alla settimana 24 nello studio 2 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg BIW dalla settimana 13 alla settimana 24-b.  Dermatologist Static Global Assessment.
“Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da0 a 5-Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebosi sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimanedi terapia. Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento.Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24).
Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi.
Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun18evento avverso grave correlato alla psoriasi.
Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due voltealla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36- Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36- Anticorpi anti EnbrelIn uno studio clinico placebo-controllato sono stati rilevati anticorpi anti Enbrel, tutti non neutralizzanti,in 4 pazienti su 96 affetti da artrite reumatoide che hanno ricevuto Enbrel alla dose di 25mg due volte a settimana fino a 3 mesi.
Nello studio clinico con controllo attivo, 11 (2,8 %) dei 400 pazienti trattati con etanercept ha avuto almeno un risultato positivo, ma nessuno di questi pazienti ha mostrato positività altest degli anticorpi neutralizzanti.
I risultati relativi a pazienti con artrite cronica giovanile (JCA) sono stati simili a quelli osservati in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel.
Dei 98pazienti affetti da artrite psoriasica che sono stati studiati, nessun paziente ha sviluppato anticorpi versoEnbrel dopo 24 settimane.
Su 175 pazienti con spondilite anchilosante trattati con Enbrel, sono stati riportati 3 pazienti con anticorpi anti Enbrel, nessuno neutralizzante.Negli studi in doppio cieco di durata fino a 6 mesi nella psoriasi a placche, circa l’1 % dei 1-084pazienti ha sviluppato anticorpi verso Enbrel, nessuno neutralizzante. Anche se la pratica non esclude la possibilità che si possa verificare un effetto clinicamente rilevante,non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o le reazioni avverse. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose.
La biodisponibiltà assoluta è del 76%.
Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole.
Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65  0,66 g/ml e l’area sotto la curva è stata di 235  96,6 gh/ml.
Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale.
Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri.
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo.
Ha una lunga emivita, di circa 70 ore.
La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/h in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/h osservato in volontari sani.
Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile. Nei pazienti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax of 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin of 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l vs 316 mgh/l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n="2"1) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16). Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta.
La presenza di insufficienza renale o 19 epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio.
Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra uomini e donne. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept.
Non è stato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato. Pazienti anziani L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età.
La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni. Pazienti affetti da artrite cronica giovanile poliarticolare In uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile cronica poliarticolare, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide.
I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti.
Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10.17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio.
Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg.
Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: mannitolo, saccarosio e trometamolo.
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni E’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione.
La stabilità in uso, chimica e fisica, è stata dimostrata per 48 ore a 2C - 8C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immeditamente.
Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità 20 dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2C - 8C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro chiaro (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili. Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili.
Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I, con aghi di acciaio inossidabile. Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel con 4 siringhe preriempite ed 8 tamponi con alcool.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Enbrel 25 mg viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro sei ore dalla ricostituzione. La soluzione deve essere trasparente e priva di colore senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nella fiala – ciò è normale.
Non utilizzare Enbrel se tutta la polvere nella fiale non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
Ripetete l’operazione con un’altra fiala. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/126/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione : 3 Febbraio 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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