Eloxatin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ELOXATIN 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione Liquido limpido, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Oxaliplatino in associazione con 5.fluorouracile (5.FU) e acido folinico (AF) è indicato per:  trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario  trattamento del cancro colorettale metastatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia USO RISERVATO AGLI ADULTI La dose di oxaliplatino raccomandata per la terapia adiuvante è 85 mg/m2, per infusione endovenosa ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose consigliata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colorettale metastatico è 85 mg/m² ripetuta ogni due settimane, per infusione endovenosa. La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – cioè il 5.
fluorouracile. Oxaliplatino deve essere somministrato in infusione endovenosa della durata di 2 - 6 ore, in 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da avere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; nella pratica clinica 0,70 mg/ml è la concentrazione più alta per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2.
Oxaliplatino è stato utilizzato in prevalenza in associazione ad un’infusione continua di 5.fluorouracile.
Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5.fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua. Popolazioni speciali Soggetti con funzionalità renale compromessa: Oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafo

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale moderata si deve iniziare il trattamento con la dose consigliata normalmente (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve. Soggetti con insufficienza epatica: In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano essere correlate alla progressione della malattia e ai test di funzionalità epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto nessun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale. Pazienti anziani: Non si è osservato nessun aumento di tossicità grave quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5.fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni di età.
Di conseguenza non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.
Modo di somministrazione Oxaliplatino deve essere somministrato per infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione. Oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una vena periferica in un tempo di 2.6 ore.
L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5.fluorouracile. In caso di travaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
Istruzioni per l’uso: 1/12 Oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso.
Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6). 4.3 Controindicazioni Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che: -   hanno un’anamnesi di ipersensibilità a oxaliplatino; -   stanno allattando al seno; -   presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni di conta basale da neutrofili <2x109/l e/o conta piastrinica <100x109/l; -   soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con alterazione funzionale antecedente al primo ciclo; -   hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Oxaliplatino deve essere utilizzato esclusivamente dai reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato. A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, la sua somministrazione deve essere considerata dopo una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente. In questa situazione si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità. I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche a prodotti contenenti platino devono essere osservati per l’eventuale comparsa di sintomi allergici.
In caso di comparsa di manifestazioni di tipo anafilattico all’oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato.
In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. In caso di travaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale. La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri medicinali che presentano una tossicità neurologica particolare.
Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito. Nei pazienti che presentano delle disestesie faringolaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, la successiva infusione di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: -   nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante) -   se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino successiva deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante) -   nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino all’inizio del ciclo seguente il trattamento deve essere interrotto; -   nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, la ripresa della terapia può essere considerata. Si devono informare i pazienti della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento.
Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nell’adiuvante. Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale di oxaliplatino, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8). Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5.fluorouracile. In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5x109/l o piastrine <50x109/l), deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno dei valori ematologici a valori accettabili.
Deve essere effettuata una completa conta del sangue con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino/5.fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura, per un adeguato trattamento. Se si presenta mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento seguente deve essere rimandato fino a che la mucosite/stomatite è di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥1,5x109/l. Per oxaliplatino somministrato in associazione a 5.fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l’usuale aggiustamento di dose per il 5.fluorouracile in relazione alla tossicità di quest’ultimo. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x109/l) o di 2/12 trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x109/l), bisogna ridurre da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante) la dose di oxaliplatino e in aggiunta adattare quella di 5.fluorouracile. In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino, fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). In caso di alterazione dei test di funzionalità epatica o di ipertensione portale, che non deriva ovviamente da metastasi epatiche, si deve pensare a casi molto rari di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.Per l’utilizzo in donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6.
Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici.
Quindi si devono informare i pazienti maschi trattati con oxaliplatino di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la fine del trattamento e di chiedere un parere riguardo alla conservazione di liquido seminale prima del trattamento poiché oxaliplatino può portare a sterilità che può essere irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5.
fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5.
fluorouracile. In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego di oxaliplatino in gravidanza.
In studi sugli animali si è osservata tossicità riproduttiva.
Di conseguenza oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi appropriati durante e dopo la fine della terapia, per le donne fino a 4 mesi dopo la fine della terapia e fino a 6 mesi per gli uomini. Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno.
L’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Oxaliplatino può dare sterilità (vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Comunque, poiché il trattamento con oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, questo può portare ad una leggera o moderata influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico sono stati di tipo gastrointestinale   (diarrea,   nausea,   vomito   e   mucositi),   ematologico   (neutropenia,   trombocitopenia)   e neurologico  (neuropatia  sensoriale  periferica  acuta  e  che  aumenta  con  il  dosaggio).  In  generale  questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF che con i soli 5- FU/AF.Le frequenze  segnalate nella tabella sottostante derivano  da studi clinici effettuati nel metastatico e nella terapia  adiuvante  (che  comprendevano  rispettivamente  416  e  1108  pazienti  nel  gruppo  di  trattamentooxaliplatino più 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing.In  questa  tabella  le  frequenze  sono  definite  utilizzando  la  seguente  convenzione:  molto  comune  (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, ≤1/100), raro (≥1/10000, ≤1/1000), molto raro (≤1/10000) non note e la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella. 

MedDRA classificazione organico-sistemica	molto comune	comune	non comune	raro
Infezioni e infesta- zioni*	-  Infezioni	-   Rinite-   Infezioni del tratto respiratoriosuperiore-   Neutropenia feb- brile/sepsi neutropenica

   3/12
 

Patologie del sistema emolinfopoietico*	-  Anemia-  Neutropenia-  Trombocitopenia-  Leucopenia-  Linfopenia			-Trombocitopenia immunoallergica-  Anemia emolitica
Disturbi del si- stema immunitario*	-  Allergia/reazione allergica+
Disturbi del me- tabolismo e della nutrizione	-   Anoressia-  Anomalie della glicemia-   Ipokalemia-  Natriemia anormale	-   Disidratazione	-   Acidosi meta- bolica
Disturbi psichiatrici		-   Depressione-   Insonnia	-   Nervosismo
Disturbi del sistema nervoso*	-  Neuropatia sen- soriale periferica-   Disturbi sensoriali-   Disgeusia-   Cefalea	-    Vertigini-   Nevrite motoria-   Meningismo		-  Disartria
Patologie dell’occhio		-   Congiuntivite-  Disturbi visivi		-   Ridotta acuità visiva transitoria-   Difetti al campo visivo-   Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto			-   Ototossicità	-  Sordità
Patologie vascolari	-  Epistassi	-   Emorragia-  Vampate -  Trombosi   venosa profonda-   Embolia polmonare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	-   Dispnea-   Tosse	-   Singhiozzi		-   Malattia inter- stiziale al polmone-   Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	-Nausea-Diarrea-Vomito-Stomatite/Mucosite-Dolore addominale-Costipazione	-Dispepsia-Reflusso gastroesofageo-Emoragia rettale	-Ileo-Ostruzione intestinale	-Colite         compresa diarrea                 da Clostridium difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	-Alterazioni della cute-Alopecia	-Esfoliazione         della cute  (cioè  sindrome mano e piede)-Rash eritematoso-Rash-Iperidrosi-Alterazioni         delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	-Dolore alla schiena	-Artralgia-Dolore osseo
Patologie  renali ed urinarie		-Ematuria-Disuria-Frequenza         della minzione anormale

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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	-Affaticamento-Febbre++-Astenia-Dolore-Reazioni  al  sito  di iniezione+++
Esami diagnostici	-Aumento         degli enzimi epatici-Aumento              della fosfatasi         alcalinanel sangue-Aumento         della bilirubina             nel sangue-Aumento         della lattato  deidrogenasinel sangue-Aumento   di   peso(adiuvante)	-Aumento         della creatinina             nel sangue-Diminuzione         di peso (metastatico)

  *        Vedere la sezione dettagliata sotto**      Vedere paragrafo 4-4+        Reazioni allergiche comuni come rash cutaneo (in particolare orticaria), congiuntiviti, riniti Reazioni anafilattiche comuni, compreso broncospasmo, sensazione di dolore al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico++      Febbre molto comune, brividi febbrili (tremori) sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile)che forse da meccanismi immunologici+++  Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi.Travaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare acomplicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4-4) PATOLOGIE EPATOBILIARI Molto raro (< 1/10000):Sindrome  da  ostruzione  sinusoidale  epatica,  nota  anche  come  malattia  veno-occlusiva  del  fegato,  o manifestazioni patologiche correlate a tale alterazione epatica, che comprendono peliosi epatica, iperplasianodulare  rigenerativa,  fibrosi  perisinusoidale.  Le  manifestazioni  cliniche  possono  essere         ipertensioneportale e/o aumento delle transaminasi. PATOLOGIE RENALI ED URINARIE Molto raro (< 1/10000):Nefropatia tubulo-interstiziale acuta che conduce ad insufficienza renale acuta.TOSSICITÀ EMATOLOGICA Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF85mg/m² ogni 2settimane	settingMetastatico			settingAdiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

  TOSSICITÀ GASTROINTESTINALE  Oxaliplatino e 5-FU/AF85 mg/m² ogni 2settimane
 Incidenza per paziente (%), per gradosettingMetastatico
  settingAdiuvante   5/12
 

	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

   Sono indicati profilassi e/o trattamento con agenti antiemetici potenti. Diarrea/vomito  gravi  possono  causare  disidratazione,  ileo  paralitico,  ostruzione  intestinale,  ipokalemia, acidosi  metabolica  e  insufficienza  renale,  in  particolare  in  caso  di  somministrazione  concomitante  di oxaliplatino e 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4-4). SISTEMA NERVOSOLa  tossicità  dose  limitante  di  oxaliplatino  è  di  tipo  neurologico.  Comprende  una  neuropatia  sensoriale periferica  caratterizzata  da  disestesie  e/o  parestesie  delle  estremità  accompagnate  o  meno  da  crampi,spesso scatenate dal freddo.
Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati.
La durata di questisintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose o anche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4-4).Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale.
Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di  850mg/m²  (cioè  10  cicli)  è  circa  10%  e  20%  per  una  dose  complessiva  di  1020  mg/m²  (12  cicli).  Nella maggioranza  dei  casi  i  segni  e  i  sintomi  neurologici  migliorano  o  scompaiono  completamente  conl’interruzione  del  trattamento.  Nel  trattamento  adiuvante  del  tumore  al  colon  sei  mesi  dopo  la  fine  del trattamento l’87% dei pazienti non aveva nessun sintomo o aveva sintomi lievi.
Nel follow up fino a 3 annidopo, circa il  3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5-3).
Queste reazioni iniziano entro l’ora di somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo.
Di solito si manifestano comeparestesia transitoria, disestesia e ipoestesia.
Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nei  pazienti  con  una  incidenza  dell’1%-2%,  ed  è  caratterizzata  da  sensazioni  soggettive  di  disfagia  odispnea/sensazione  di  soffocamento,  senza  evidenze  oggettive  di  turbe  respiratorie  (nessuna  cianosi  o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo).
Sebbene in questi casi siano statisomministrati   antistaminici   e   broncodilatatori,   anche   senza   trattamento   i   sintomi   sono   rapidamente reversibili.  Il  prolungamento  dell’infusione  aiuta  a  ridurre  l’incidenza  di  queste  sindromi  (vedere  paragrafo4.4).   Sono   stati   occasionalmente   osservati   altri   sintomi   come   spasmo   della   mandibola/crampimuscolari/contrazioni  muscolari  involontarie/spasmi  muscolari/mioclono,  coordinazione  anormale/andatura anormale/atassia/alterazioni  dell’equilibrio,  oppressione  alla  gola  o  al  petto/  pressione/  disagio/dolore.  In aggiunta, possono essere associate disfunzioni del nervo cranico anche come evento isolato come ptosi, diplopia,  afonia/disfonia/raucedine,  qualche  volta  descritta  come  paralisi  delle  corde  vocali,  sensazione  di lingua anormale o disartria, qualche volta descritta come afasia, nevralgia trigeminale/dolore facciale/dolore agli occhi, diminuzione della vista, alterazioni del campo visivo. Durante  la  terapia  con  oxaliplatino  sono  stati  segnalati  altri  sintomi  neurologici  come  disartria, perdita  del  riflesso  tendineo  profondo  e  segno  di  Lhermittes.  Sono  stati  segnalati  casi  isolati  di neurite ottica. REAZIONI ALLERGICHE  Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF85 mg/m² ogni 2 settimane	setting Metastatico			setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche / Allergie	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esistono antidoti noti per oxaliplatino.
In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati.
Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico. 6/12

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri antineoplastici, composti del platino - Codice ATC: L01XA03Oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platinoin cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“ DACH ”) e un gruppo ossalato.
Oxaliplatino è un unico enantiomero, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diamino-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1, kO2] platino.Oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano.Oxaliplatino inoltre dimostra attività, in vitro e in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino.In  vitro  e  in  vivo  è  stata  messa  in  evidenza  un’azione  citotossica  sinergica  in  combinazione  con  5- fluorouracile.Gli  studi  sul  meccanismo  d’azione  di  oxaliplatino,  anche  se  non  completamente  chiarito,  mostrano  che  i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legamiintra-  e  inter-catene  che  portano  ad  una  interruzione  della  sintesi  del  DNA,  con  conseguente  effetto citotossico e antitumorale.In  pazienti  con  cancro  colorettale  metastatico,  l’efficacia  di  oxaliplatino  (85  mg/m2  ogni  due  settimane)  in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici:−    nel  trattamento  front-line,   lo   studio  EFC2962,  di  fase  III,  con  due  gruppi  di  comparazione,  ha randomizzato 420 pazienti, nel gruppo con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N="2"10) e nel gruppo di oxaliplatinoin associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N="2"10)−    nei pazienti pretrattati, lo studio EFC4584, di fase III e tre gruppi di comparazione, ha randomizzato 821pazienti  refrattari  all’associazione  di  irinotecan  (CPT-11)  +  5-FU/AF,  nel  gruppo  con  i  soli  5-FU/AF(LV5FU2, N="2"75), nel gruppo con oxaliplatino da solo (N="2"75) e nel gruppo oxaliplatino in associazionea 5-FU/AF (FOLFOX4, N="2"71)−    lo studio EFC 2964, di fase II e non controllato ha incluso i pazienti refrattari ai soli 5-FU/AF, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N="5"7).I due studi clinici randomizzati, EFC2962 terapia front-line e EFC4584 pazienti pretrattati, hanno dimostratoun  tasso  di  risposta  significativamente  più  alto  e  una  maggiore  sopravvivenza  libera  da  progressione(PFS)/tempo  di  progressione  (TTP)  in  relazione  al  trattamento  con  i  soli  5-FU/AF.  Nello  studio  EFC4584effettuato  nei  pazienti  pretrattati  refrattari,  la  differenza  nella  mediana  della  sopravvivenza  totale  (OS)  tra l’associazione con oxaliplatino e 5-FU/AF non raggiunge una significatività statistica. Tasso di risposta con FOLFOX4 contro LV5FU2 

Tasso di risposta (%)(95% IC) da parere radiologico indipendenteanalisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-lineEFC2962Valutazione   della   risposta   ogni   8settimane	22(16-27)	49(42-46)	NA*
	P=0,0001
Pazienti pretrattatiEFC4584(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)Valutazione   della   risposta   ogni   6settimane	0,7(0,0-2,7)	11,1(7,6-15,5)	1,1(0,2-3,2)
	P <0,0001
Pazienti pretrattatiEFC2964(refrattari a 5-FU/AF)Valutazione della risposta ogni 12settimane	NA*	23(13-36)	NA*

* NA: Non applicabile Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/mediana del tempo di progressione (TTP)FOLFOX4 contro LV5FU2 

Mediana PFS/TTP, mesi(95% IC) da parere radiologico indipendenteanalisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-lineEFC2962 (PFS)	6,0(5,5-6,5)	8,2(7,2-8,8)	NA*
	P log-rank = 0,0003

   7/12 

Pazienti pretrattatiEFC4584 (TTP)(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)	2,6(1,8-2,9)	5,3(4,7-6,1)	2,1(1,6-2,7)
	P log-rank <0,0001
Pazienti pretrattatiEFC2964(refrattari a 5-FU/AF)	NA*	5,1(3,1-5,7)	NA*

* NA:Non applicabile Mediana della sopravvivenza totale (OS) con FOLFOX4 contro LV5FU2 

Mediana    della    sopravvivenza totale (OS), mesi(95% IC)analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-lineEFC2962	14,7(13,0-18,2)	16,2(14,7-18,2)	NA*
	P log-rank  = 0,12
Pazienti pretrattatiEFC4584(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8(7,3-9,3)	9,9(9,1-10,5)	8,1(7,2-8,7)
	P log-rank = 0,09
Pazienti pretrattatiEFC2964(refrattari a 5-FU/AF)	NA*	10,8(9,3-12,8)	NA*

* NA:Non applicabile Nei  pazienti  pretrattati  (EFC4584),  sintomatici  al  basale,  una  percentuale  più  alta  dei  pazienti  trattati  con oxaliplatino/5-fluorouracile/acido  folinico  ha  avuto  un  miglioramento  significativo  dei  sintomi  correlati  alla malattia in confronto a quelli trattati solo con 5- fluorouracile/acido folinico (27,7% vs 14,6% p=0,0033).Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata trovata differenza statistica tra i due gruppi di trattamento per  nessun  aspetto  riguardante  la  qualità  della  vita.  Tuttavia,  i  punteggi  della  qualità  della  vita  sono  statigeneralmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore epeggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.Nella  terapia  adiuvante,  lo  studio  comparativo  di  Fase  III  MOSAIC  (EFC3313)  ha  randomizzato  2-246pazienti (899 stadio II/Duke’s B2 e 1347 stadio III/Duke’s C) trattati o con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5–FU/AF (FOLFOX4, N=1123 B2/C = 451/672), dopo resezione completa del tumore primario al colon. EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nella popolazione totale 

Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni(95% IC)	73,3(70,6-75,9)	78,7(76,2-81,1)
Hazard ratio (95% IC)	0,76(0,64-0,89)
log-rank test - stratificato	P= 0,0008

* mediana del follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5-FU/AF (LV5FU2). EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia 

Stadio del paziente	Stadio II(Duke’s B2)		Stadio III(Duke’s C)
Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni(95% IC)	84,3(80,9-87,7)	87,4(84,3-90,5)	65,8(62,2-69,5)	72,8(69,4-76,2)
Hazard ratio (95% IC)	0,79(0,57-1,09)		0,75(0,62-0,90)
Log-rank test	P= 0,151		P= 0,002

  8/12* mediana del follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Sopravvivenza totale (ITT analisi):Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio  MOSAIC,  l’85,1%  dei  pazienti  era  ancora  in  vita  nel  gruppo  FOLFOX4  rispetto  all’83%  del  gruppo LV5FU2- Questo si traduce in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4 pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio =0,90).I  valori  sono  stati  92,2%  vs  92,4%  nella  sottopopolazione  di  stadio  II  (Duke’s  B2)  (hazard  ratio  =1,01)  e80,4%  vs  78,1%  nella  sottopopolazione  di  stadio  III  (Duke’s  C)  (hazard  ratio  =0,87)  rispettivamente  perFOLFOX4 e LV5FU2- 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei singoli composti attivi. Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m2 di oxaliplatino, ogni 3 settimane per 1.5 cicli e oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni due settimane per 1 fino a 3 cicli: Riassunto dei parametri di farmacocinetica del platino stimati nell’ultrafiltrato in seguito a dosi multiple di oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni due settimane o 130 mg/m2 ogni tre settimane Valori medi di AUC0-48, e Cmax sono stati determinati nel Ciclo 3 (85 mg/m2) o nel Ciclo 5 (130 mg/m2) Valori medi di AUC, Vss, CL, and CLR0-48 sono stati determinati Nel Ciclo 1 Valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale t1/2, t1/2, and t1/2 sono stati determinati tramite analisi compartimentale (Cicli 1.3 combinati) Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine.
Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma determina in questi ambienti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale delle emazie e dell’albumina sierica.
Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo “steady-state” è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice.
La variabilità inter- e intra-individuale è in genere bassa. In vitro, i metaboliti derivano da una degradazione non enzimatica e non si osserva nessuna biotrasformazione dell’anello diaminocicloesanico (DACH), tramite il citocromo P450. Nei pazienti oxaliplatino è soggetto ad un’estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia della sostanza attiva immodificata.
Nella circolazione sistemica sono stati identificati parecchi prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo DACH platino insieme, nei successivi prelievi, a coniugati inattivi. Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione. Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci. È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h nei soggetti con alterazione della funzionalità renale, associata ad una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330±40,9 a 241±36,1 litri.
Non è stato studiato l’effetto sulla clearance del platino nei soggetti con alterazione della funzionalità renale grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, includono: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore.
La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri medicinali a base di platino e DNA-lesivi, medicinali citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore.
Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale.
La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo.
Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti. 9/12 In sistemi di test sui mammiferi, oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti.
Oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il medicinale diluito non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa sacca di infusione o linea di infusione.
Secondo le istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, oxaliplatino può essere somministrato con acido folinico attraverso una linea ad Y. -   NON miscelare con medicinali o soluzioni alcalini, in particolare il 5.fluorouracile, preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Soluzioni o farmaci alcalini influiscono sfavorevolmente sulla stabilità di oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6). -   NON diluire oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni contenenti ioni cloruro (compresi cloruri di calcio, potassio e sodio). -   NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca o nella stessa linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni concernenti la somministrazione simultanea con l’acido folinico). -   NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni Dopo diluizione in glucosio 5%, si è dimostrato che la stabilità chimica e fisica, nelle correnti condizioni di utilizzo, è di 48 ore a 2.8°C e di 24 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione diluita prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2.8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare il flaconcino nella confezione originale, in modo da proteggerlo dalla luce.
Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

1 flaconcino contenente 10 ml di concentrato (vetro chiaro Tipo I) con tappo in gomma bromobutilica. 1 flaconcino contenente 20 ml di concentrato (vetro chiaro Tipo I) con tappo in gomma bromobutilica 1 flaconcino contenente 40 ml di concentrato (vetro chiaro Tipo I) con tappo in gomma bromobutilica Confezione: 1 flaconcino per scatola

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Come per ogni agente potenzialmente tossico, oxaliplatino deve essere preparato e maneggiato con precauzione. Istruzioni per la manipolazione La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale sanitario richiede un insieme di precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente in cui lavora. La preparazione di soluzioni iniettabili di citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto, la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione, in accordo con le procedure dell’ospedale.
Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo.
In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere. Il personale deve disporre di materiale appropriato per la manipolazione, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapi, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione. Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare gli agenti citotossici. Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati.
I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all’uso.
Vedere oltre il sottoparagrafo “Smaltimento dei rifiuti” In caso di contatto accidentale della cute con il concentrato o con la soluzione per infusione, sciacquare, immediatamente e accuratamente, con acqua la cute. In caso di contatto accidentale delle membrane mucose con il concentrato o con la soluzione per infusione sciacquare, immediatamente e abbondantemente, con acqua le mucose. Speciali precauzioni per la somministrazione 10/12 -   NON utilizzare MAI dispositivi per iniezione contenenti alluminio; -   NON somministrare MAI il prodotto non diluito; -   Come diluente utilizzare soltanto soluzione per infusione di glucosio 5%.
NON diluire per l’infusione con soluzioni di sodio cloruro o contenenti ioni cloruro; -   NON miscelare con qualsiasi altro medicinale nella stessa sacca di infusione e non somministrare MAI contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione. -   NON miscelare con farmaci o soluzioni alcalini, in particolare 5.fluorouracile, preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Soluzioni o farmaci alcalini influiscono sfavorevolmente sulla stabilità di oxaliplatino.
Istruzioni per l’utilizzo con acido folinico (come calcio folinato o disodio folinato) L’infusione endovenosa di oxaliplatino 85 mg/m2 in 250 –500 ml di soluzione glucosata al 5% è praticata nello stesso momento dell’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%, in 2.6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di infusione.
Queste due specialità medicinali non devono essere messe insieme nella stessa sacca di infusione.
L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando soltanto soluzioni isotoniche di glucosio 5%, mai soluzioni alcaline o soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruri. Istruzioni per l’utilizzo con il 5.fluorouracile La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – cioè il 5.
fluorouracile. Dopo somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e poi somministrare il 5.fluorouracile. Per ulteriori informazioni riguardanti i farmaci da utilizzare con oxaliplatino, vedere i corrispondenti Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Concentrato per soluzione per infusione Esaminare visivamente prima dell’uso.
Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle. Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta.
Qualsiasi parte di concentrato non utilizzato deve essere eliminata. Diluizione per l’infusione endovenosa Prelevare dal(i) flaconcino(i) la quantità richiesta di concentrato e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml; intervallo di concentrazione per il quale è stata dimostrata la stabilità fisico-chimica di oxaliplatino.
Somministrare per infusione endovenosa. Dopo diluizione in glucosio 5%, si è dimostrato che la stabilità chimica e fisica, nelle correnti condizioni di utilizzo, è di 48 ore a 2.8°C e di 24 ore a 25°C in sacche da infusione PVC. Dal punto di vista microbiologico la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione diluita prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2.8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi. Esaminare visivamente prima dell’uso.
Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle. Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta.
Qualsiasi parte di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata (vedere paragrafo “Smaltimento dei rifiuti”). NON utilizzare MAI soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruri per la diluizione. La compatibilità della soluzione per infusione di oxaliplatino è stata testata con dispositivi di somministrazione rappresentativi a base di PVC. Infusione La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione. Oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5%, in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso o per via venosa periferica, o per via venosa centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore.
Quando oxaliplatino è somministrato con 5.fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5.fluorouracile. Smaltimento dei rifiuti I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici e in osservanza ai requisiti locali riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

sanofi-aventis S.p.A.
– Viale L.
Bodio, 37/B - Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC 034411037/M “5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 10 ml AIC 034411049/M “5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 20 ml

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 18.09.2006 11/12

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

12/12

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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