Clozapina Chiesi
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
INDICE DELLA SCHEDA
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].
Clozapina Chiesi 25 mg Clozapina Chiesi 50 mg Clozapina Chiesi 100 mg Clozapina può causare agranulocitosi.
Pertanto è indicato esclusivamente per i pazienti:
affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3(3,5x109/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)), e nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito:
settimanalmente durante le prime 18 settimane di terapia e in se- guito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con clozapina.
Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste.
Ad ogni visita, è buona norma ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediata- mente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo.
Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.
Clozapina deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomanda- zioni ufficiali.
Miocardite La clozapina è associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale.
Il rischio che si verifichi miocardite è più frequente nei primi 2 mesi di tratta- mento.
Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensa- zione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto mio- cardico.
In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere im- mediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.
I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno esse- re riesposti al trattamento con clozapina.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].
Ogni compressa contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg di clozapina. Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1 “Lista degli eccipienti”.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].
Compresse.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].
04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].
Il trattamento con clozapina è indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pa- zienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili agli altri farmaci antipsicotici, compreso un antipsicotico atipico. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente no- nostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, pre- scritti per un periodo di tempo adeguato. Il trattamento con clozapina è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].
Il dosaggio deve essere determinato individualmente.
Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace.
L’inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) del range di normalità.
Il dosaggio deve essere modificato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inte- ragiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodia- zepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Si raccomandano i seguenti dosaggi:
Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Dose iniziale Il primo giorno una dose da 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno, il secon- do giorno una o due compresse da 25 mg.
Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero può essere aumen- tato gradualmente di 25–50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2–3 settimane.
Suc- cessivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere incrementata di 50–100 mg ogni 3– 4 giorni o preferibilmente, a intervalli settimanali.
Uso negli anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.
Uso nei bambini La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei pazienti al di sotto dei 16 anni non sono ancora state deter- minate.
Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati.
Range terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200–450 mg/die in dosi frazionate.
La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera.
Per la dose di mantenimento, fare riferimento alle indicazioni ripor- tate di seguito.
Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die.
È necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in parti- colare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die.
Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori.
Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace.
Il trattamento dovrebbe continuare per almeno 6 mesi.
Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso ad una singola somministrazione serale.
Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradual- mente la dose nell’arco di 1–2 settimane.
Qualora sia necessario interrompere bruscamente il tratta- mento (es.
in presenza di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.
Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato sommini- strando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno.
Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento.
Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respi- ratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottima- le, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.
Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina In generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici.
Qua- lora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente già in trattamento con un antipsico- tico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente la dose.
Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeuti- ca classica La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), somministrati alla sera.
Il dosaggio può essere poi aumentato con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento.
E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.
Il dosaggio medio efficace è generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die.
Se la dose di 50 mg som- ministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tenta- re un cauto aumento della dose con incrementi settimanali di 12,5 mg.
La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.
L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale.
La pressione sanguigna deve essere controllata du- rante le prime settimane di trattamento.
Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei far- maci anti-Parkinson.
Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può tentare ancora un aumento della dose di clozapina con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra).
Interruzione della terapia:
si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due).
Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi, come indicato nel paragrafo 4.4 (“Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].
Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.
Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitope- nia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).
Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con clozapina.
Alterazione della funzionalità midollare.
Epilessia non controllata.
Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.
Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.
Gravi malattie renali o cardiache (es.
miocardite).
Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insuf- ficienza epatica.
Ileo paralitico.
Clozapina non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici depot deve essere evitato.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].
Clozapina può causare agranulocitosi.
L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti
che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio dellaconta leucocitaria e dei granulociti neutrofili.
Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto
obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni
ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con clozapina, l’uso deve essere limitato ai pazienti in cui la terapia è indicata
come riportato al paragrafo
4-1 (“Indicazioni
terapeutiche”) e: ai pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) e valore assolu-to di granulociti
neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l),
eai pazienti in cui la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente
ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e ad intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane do-po l’interruzione della somministrazione
di clozapina. Prima di iniziare la terapia con clozapina
i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico(vedere “agranulocitosi”) e ad una visita medica con anamnesi.
I pazienti che hanno avuto precedenti
disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indiriz- zati ad uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocar-
diogramma (ECG).
Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4-3).
Il medico che ha in cura il paziente dovrebbe prendere in considerazione
l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare
il trattamento. Al medico che prescrive
il farmaco
è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente nonabbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere
l’interruzione del trattamento.
Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che in- tercorre tra
due conte
leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm3 (3,0x109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3 (1,5x109/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento.
I pazienti nei quali il trattamento con clozapinasia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono es-
sere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, è buona norma ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza
di infezioni di qualsiasi
tipo.
Si
deve
prestare
particolare
attenzione
a
sintomi
simil-influenzali,
come
febbre
o
mal
di
gola,
nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.
I pazienti e i loro “caregi- vers” (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insor- genza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria.Si consiglia
al medico di tenere
la registrazione degli esami ematologici
eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente
al farmaco. I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il be-
neficio è superiore al rischio.
Prima di iniziare la terapia con clozapina devono sottoporsi ad una accu- rata visita presso
un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia
etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso
dell’ematologo.Monitoraggio
della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofiliLa conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria devono essere eseguiti nei 10 giorni antece- denti l’inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria edei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) e valore assoluto dei gra- nulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)) ricevano il farmaco.
Dopo l’inizio del trattamento con clozapi-na la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate settimanalmente durantele prime
18 settimane, e successivamente
ad intervalli di almeno 4 settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con clozapina e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta leu- cocitaria e dei granulociti neutrofili”).
Ad ogni visita, è buona norma ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in ca-so di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali.
In casodi
insorgenza
di
uno
qualunque
di
tali
segni
o
sintomi,
deve
essere
eseguita
immediatamente
una conta leucocitaria
e l’esame
della formula
leucocitaria. Bassa
conta leucocitaria e dei granulociti
neutrofiliQualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori com- presi tra 3500/mm3
(3,5x109/l) e 3000/mm3
(3,0x109/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra2000/mm3 (2,0x109/l) e 1500/mm3 (1,5x109/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almenodue volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l) e 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l)o non raggiungano
valori più
alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm3 (3,0x109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3 (1,5x109/l), il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente sospeso.La conta leucocitaria e l’esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmen-te e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che pos-
sano suggerire un’infezione.
Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte
consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con clozapina dovrà essere comunque interrotto dopo il primo
controllo.
Dopo la sospensione della terapia con clozapina, è necessaria una valutazione
ematologica sino a completo
recupero ematologico.
| Conta ematologica | Azioni necessarie | |
| Leucociti/mm3 (/l) | Granulociti neutrofili/mm3 (/l) | |
| ≥ 3500 (≥3,5x109) | ≥ 2000 (≥2,0x109) | Prosecuzione trattamento con clozapina |
| 3000-3500 (3,0x109.(3,5x109) | 1500-2000 (1,5x109.2,0x109) | Prosecuzione trattamento con clozapina, emo- cromo due volte a settimana sino a stabilizzazioneo aumento dei valori |
| <3000 (<3,0x109) | <1500 (<1,5x109) |
Interruzione
immediata trattamento
con clozapina,
emocromo giornaliero
sino a normalizzazione,
monitoraggio per eventuali
infezioni. Non riespor-re il paziente al farmaco. |
Se, dopo la sospensione del trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere sotto
i
2000/mm3
(2,0x109/l)
o
il
valore
assoluto
dei
granulociti
neutrofili
sotto
i
1000/mm3(1,0x109/l),
è necessario
inviare immediatamente
il paziente presso
uno specialista ematologo. Sospensione
della terapia per motivi ematologiciI pazienti nei quali il trattamento con clozapina è stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono più assumere clozapina.
Si raccomanda al medicocurante di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misurenecessarie affinché il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clo-
zapina. Sospensione
della terapia per altri motiviNei pazienti in trattamento con clozapina da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa
per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e deigranulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane.
Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche,
i
controlli
potranno
essere
nuovamente
eseguiti
ad
intervalli
non
superiori
alle4 settimane.
Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settima-nale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere para- grafo 4-2 “Posologia
e modo di somministrazione”). Altre precauzioniIn caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0x109/l) e di riprendere la terapia solo dopo chela conta
degli eosinofili è scesa
sotto i 1000/mm3 (1,0x109/l). In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con clozapina se la conta
delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3 (50x109/l). Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o
senza sincope.
Raramente può verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio.Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l’uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4-5 “Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione”)e durante la fase iniziale del trattamento in associazione ad un incremento posologico troppo rapido;molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose.
Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con clozapina richiedono un attento controllo medico.
Nei pazienti affetti da Ma- lattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione san-guigna
misurata in posizione
supina
ed eretta. L’analisi dei dati disponibili di safety suggerisce che l’uso di clozapina è associato ad un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali.
Sono stati
anche riportati
casi di
pericardite/versamento pericardico e
cardiomiopatia,
alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di clozapina.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia
deve essere
preso in
considerazione
nei pazienti che
presentano tachicardia
persistente a
riposo,
in par- ticolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomidi insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspiegabile
di affaticamento, dispnea, tachipnea),
o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri sintomi che possono essere
presenti sono quelli simil-influenzali.
Se si sospetta l’insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina deve essere im-mediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più ricevere clozapina. I pazienti con precedente epilessia devono essere
sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con
clozapina,
in quanto è stata
rilevata l’insorgenza
di
convulsioni
correlate
alla
dose.
In tal
caso,
la do-se deve essere ridotta (vedere paragrafo 4-2 “Posologia e modo di somministrazione”) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, clozapina può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.
Nei pazienti in cui si verificano, duran-te il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o ano- ressia, devono essere eseguiti i test per la funzionalità epatica.
Se l'innalzamento dei valori è clinica-
mente significativo (più di tre volte il range di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamen-to con clozapina deve essere sospeso.
Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4-2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità.In questi casi la funzionalità epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento. Clozapina possiede attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo.
In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo.
Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, clozapinaè stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all’ileo paralitico (vede-re paragrafo 4-8 “Effetti indesiderati”).
In rari casi questi episodi sono risultati fatali.
Si deve prestare
particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamentecausare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, quali alcuni antipsicotici, antide-pressivi e farmaci antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti ad interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi po- trebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione.
È importante che la stipsi sia correttamente dia- gnosticata
ed adeguatamente
trattata.Durante il trattamento con clozapina potrebbero verificarsi innalzamenti transitori della temperatura
superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento.
Questa febbre è generalmente benigna.
Talvolta essa può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta leucocitaria.
I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la pos- sibilità di un’infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo.
In presenza di febbre elevata,
deve
essere
presa
in
considerazione
l’eventualità
della
sindrome
neurolettica
maligna(SNM). Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito.
Non è stato ancora individuato il meccani- smo per spiegare questa possibile correlazione.
Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente
episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare,in alcuni casi con esito fatale.
Quando erano disponibili dati di follow–up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema.
Nei pazienti in cui la gestione dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in con- siderazione
l’interruzione
del trattamento con clozapina. Poiché clozapina può essere associato a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pa- zienti. Uso negli
anzianiSi raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4-2 “Posologiae modo di somministrazione”). Durante la terapia con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata segnalata anche tachi- cardia, che può essere prolungata.
I pazienti anziani, in particolare quelli con alterata funzionalità car- diovascolare, possono risultare più
sensibili a questi effetti. I pazienti anziani possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di clo- zapina,
quali ritenzione
urinaria
e stipsi.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice].
Controindicazioni
per l’uso concomitante di clozapina
con altri farmaciClozapina non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacità potenziale di determinare
depressione del midollo osseo (vedere paragrafo
4-3 “Controindicazioni”). Clozapina
non
deve
essere
somministrato
in
concomitanza
con
farmaci
antipsicotici
depot
a
lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere para-
grafo 4-3 “Controindicazioni”). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con clozapina, poichè si potrebbe potenziare
l’effetto sedativo. Precauzioni
(incluso l’aggiustamento delle dosi)Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistami-
nici e benzodiazepine.
Si deve prestare
particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapinain pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare
incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare adarresto cardiaco e/o respiratorio.
Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essereprevenuto
con un aggiustamento
delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario usare cautela nella somministrazione concomi- tante di farmaci
con effetti anticolinergici,
ipotensivi o che deprimono
il respiro. A causa delle sue proprietà anti--adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pres-
sione
sanguigna
caratteristico
della
norepinefrina
o
di
altri
agenti
con
attività
predominante
α–
adrenergica,
e invertire (effetto paradosso)
l’effetto ipertensivante
dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di farmaci noti inibitori dell’attività di alcuni isoenzimi del citocromoP450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere ne-cessario ridurre le dosi di clozapina.
Questo è più importante per gli inbitori di CYP 1A2 come la caf- feina (vedere sotto) e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, quali la fluvoxamina e, sebbe-ne con pareri discordanti, la paroxetina.
Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetinae la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni
farmacocinetiche maggiori con la clozapina.
Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitoridi CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni.
Poiché le concentrazioni plasmatiche
della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo unperiodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di as-sunzione di tale sostanza è necessario modificare il dosaggio di clozapina.
In caso di improvvisa inter- ruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un in- cremento,
portando a
un maggior
rischio
di effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di farmaci noti induttori degli enzimi del citocromo P450 può porta-re a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia.
I far- maci noti induttori dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate inte- razioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanzaa clozapina,
visto il potenziale
effetto mielosoppressivo),
la fenitoina e la rifampicina. Altre interazioniLa somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome
neurolettica
maligna
(SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico.
Tali effetti sono
probabilmente
dovuti
ad
interazioni
farmacodinamiche,
il
cui
meccanismo
non
è
ancora
stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altri farma-ci inibitori o induttori
degli isoenzimi
del citocromo
P450.
Per quanto riguarda
gli antidepressivi triciclici,le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo IC, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento
non sono state
osservate
interazioni
clinicamente
significative. Un elenco delle interazioni
ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabel-la 1 (la lista
non è esaustiva). Tabella 1: Interazioni
più frequenti tra
clozapina e altri medicinali
| Farmaco | Interazioni | Commenti |
| Farmaci con effetto
mielosop- pressivo, quali
carbamazepina,
cloramfenicolo,
sulfonamidi (es.co-trimoxazolo),
analgesici pirazo- lonici (es. fenilbutazone), penicil- lamine, farmaci citotossici e anti- psicotici depot parenterali a lunga durata d’azione |
Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo | Clozapina non deve essereusato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo4.3 “Controindicazioni”) |
| Benzodiazepine | L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi collasso circolato- rio, che può portare ad ar- resto cardiaco e/o respira- torio | Sebbene
tali episodi si verifichi-
no raramente, si deve prestare
cautela quando
si usano
questi farmaci
contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risul- ta che la depressione respirato- ria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del tratta- mento concomitante o quando la somministrazione di clozapinava ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine |
| Anticolinergici | Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci tramite la sua attività colinergica addi- tiva | Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti collaterali di tipo antico- linergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi far- maci vengono usati per control- lare l‘ipersalivazione |
| Antipertensivi | Clozapina può potenziaregli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azio- ne antagonista simpatico- mimetica |
Si raccomanda
cautela quando
clozapina
è usato
contempora-
neamente a farmaci
antiperten- sivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione |
| Alcool, inibitori delle mono-amino- ossidasi (MAO), farmaci depres- sori del SNC, compresi i narcoticie le benzodiazepine |
Gli effetti centrali sono
po- tenziati. In caso di uso con- comitante con questi far- maci, si verifica depressio- ne del SNC additiva e inter- ferenza sulle performance motoria e cognitiva |
Si raccomanda
cautela quando
clozapina
è usato
contempora-
neamente ad altri farmaci
attivisul SNC. I pazienti devono esse- re avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari |
|
Farmaci con elevato legame
alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina) |
Clozapina può determinare l’aumento delle concentra- zioni plasmatiche di questi farmaci in seguito allo spiazzamento dalle protei- ne plasmatiche | I pazienti devono essere monito- rati per verificare l’insorgenza di effetti collaterali associati a que- sti farmaci, e le dosi di questi ultimi aggiustate se necessario |
| Fenitoina | L’aggiunta di fenitoina alla terapia con clozapina può determinare una diminuzio- ne delle concentrazioni pla- smatiche di clozapina | Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono es- sere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici |
| Litio | L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolet- tica maligna (SNM) | Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM |
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].
Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina.
Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Si raccoman- da cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza.
Allattamento Gli studi sugli animali indicano che clozapina è escreto nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono quindi allattare al seno.
Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a clozapina può determinare il ritorno a mestruazioni normali.
Si rac- comanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].
Vista la capacità di clozapina di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attività quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].
ND
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].
fo 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”), a causa della quale l’uso del farmacoè limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, do-po il fallimento di una gestione terapeutica classica.
Sebbene il monitoraggio ematologico sia essen- ziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovrà essere cosciente di altri e- venti
avversi,
rari
ma
seri,
che
possono
essere
diagnosticati
a
uno
stadio
precoce
solo
grazie
aun’attenta
osservazione
e anamnesi
del paziente, al fine
di prevenire
stati patologici ed
esiti
fatali. Sistema ematologico
e linfaticoLa comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con clozapina.
Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può inqualche
caso
portare
a
sepsi
e
risultare
fatale.
Poiché
al
fine
di
prevenire
lo
svilupparsi
diun’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del farmaco, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego”).
In Tabella 2 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamen-to con clozapina. Tabella 2: Incidenza
stimata di agranulocitosi
1
| Periodo di trattamento | Incidenza di agranulocitosi per 100.000 per- sona-settimane2 di osservazione |
| settimane 0-18 | 32,0 |
| settimane 19-52 | 2,3 |
| settimane 53 e oltre | 1,8 |
1
Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989al
2001.2
Il valore persona–tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti
registrati sono
stati
esposti
a clozapina
prima
di sviluppare agranulocitosi.
Per
esempio,100.000
persona–settimane
possono
essere
osservate
in
1-000
pazienti
nei
registri
per100 settimane
(100x1000
=
100.000),
o
in
200
pazienti
nei
registri
per
500
settimane(200x500
= 100.000)
prima di sviluppare
agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Pa- tient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%.La maggior
parte dei casi (circa il 70%) si
verifica entro le prime
18 settimane di trattamento. Disturbi Metabolici e NutrizionaliRaramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio
e/o
sviluppo
o
esacerbazione
di
diabete
mellito.
Molto
raramente,
in
pazienti
senza
alcunprecedente di iperglicemia trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, chetalvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare.
Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento.
Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio peril diabete mellito non dipendente da insulina, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio
noti (vedere paragrafo
4-4 “Avvertenze speciali
e opportune
precauzioni
d’impiego”). Sistema NervosoGli effetti più comunemente
osservati sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Clozapina
può
causare
alterazioni
elettroencefalografiche,
tra
cui
la
comparsa
di
complessi
punta– onda;
abbassa
la
soglia
convulsiva
in maniera dose–dipendente e può
indurre
spasmi
mioclonici
o convulsioni
generalizzate.
Questi
sintomi
si
presentano
in
genere
quando
la
dose
viene
aumentata
rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente.
In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se ne- cessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante.
Si deve evitare l’impiego di carbamazepina
per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve esse-re considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica.
Raramente, nei pazienti trattati con clo- zapina, può
verificarsi
delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapinae a cui erano stati somministrati altri antipsicotici.
Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri
antipsicotici
si è osservato
un miglioramento
con clozapina. Disturbi
CardiaciPossono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento.
La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità edall’entità dell’incremento posologico.
Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a gra-ve ipotensione, in particolare associati ad una titolazione aggressiva del farmaco, con possibili conse-
guenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografi-
che simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S–T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del tratta- mento.
Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro.
Tuttavia, tali anomalie sono state osservatein pazienti
affetti da miocardite, che deve
pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite,
alcuni dei quali con esiti fatali.
La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 me-si dall’inizio della terapia con clozapina.
Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento
avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompa-
gnate da eosinofilia;
non è noto tuttavia se l’eosinofilia
sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpi- tazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspie- gabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri sintomi
che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. E' noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza
spiegazione.
Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trat- tati con clozapina. Disturbi
VascolariSono stati segnalati
rari casi
di tromboembolia. Sistema RespiratorioMolto raramente sono stati segnalati casi di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4-5 “Inte-razione con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Sistema GastrointestinaleSono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito.
Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Raramente clozapina è stato associato
a disfagia.
In pazienti con disfagia o inseguito
a sovradosaggio
acuto
può verificarsi
aspirazione
del cibo
ingerito. Disturbi EpatobiliariSono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico.
Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi epatica fulminante.
In presenza di itte-ro, la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze speciali e oppor-
tune precauzioni
d’impiego”).
Raramente
si sono verificati
casi di
pancreatite
acuta. Disturbi
RenaliSono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale
acuta
in associazione
con clozapina. Disturbi
del Seno e del Sistema RiproduttivoSono stati riportati
molto raramente
casi di priapismo. Disturbi
generaliSono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da solo o in associazione
con litio
o altre sostanze
attive
sul SNC.La tabella sottostante (Tabella 3) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 3: Stima di Frequenza degli Eventi Avversi Correlati al Trattamento derivanti da SegnalazioniSpontanee
e dagli Studi Clinici Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto frequente(≥1/10),
frequente
(≥1/100,
<1/10),
poco
frequente
(≥1/1-000,
<1/100),
raro
(≥1/10-000,
<1/1-000), molto raro (<1/10-000),
compresi
casi isolati.
| Disturbi del sistema ematologico e linfati- co | |
| Frequente | Leucopenia/diminuzione conta leucocita-ria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi |
| Poco frequente | Agranulocitosi |
| Molto raro | Trombocitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizio- ne | |
| Frequente | Aumento di peso |
| Raro | Alterazione della tolleranza al glucosio e diabetemellito |
| Molto raro | Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia gravee ipertrigliceridemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | Incapacità a riposare, agitazione |
| Disturbi del sistema nervoso | |
| Molto frequente | Sonnolenza/sedazione, capogiri |
| Frequente | Disturbi della vista, cefalea, tremori, rigidità, acati-sia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convul- sioni/spasmi mioclonici |
| Raro | Confusione, delirium |
| Molto raro | Discinesia tardiva |
| Disturbi cardiaci | |
| Molto frequente | Tachicardia |
| Frequente | Alterazioni elettrocardiografiche |
| Raro | Collasso circolatorio, aritmia, miocardite,pericardite/versamento pericardico |
| Molto raro | Cardiomiopatia, arresto cardiaco |
| Disturbi vascolari | |
| Frequente | Ipertensione, ipotensione posturale, sincope |
| Raro | Tromboembolia |
| Sistema respiratorio | |
| Raro | Aspirazione del cibo ingerito |
| Molto raro | Depressione/blocco respiratorio |
| Disturbi gastrointestinali | |
| Molto frequente | Stipsi, ipersalivazione |
| Frequente | Nausea, vomito, anoressia, secchezza della bocca |
| Raro | Disfagia |
| Molto raro | Ingrossamento della ghiandola parotide, occlusioneintestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi |
| Disturbi epatobiliari | |
| Frequente | Enzimi epatici elevati |
| Raro | Epatite, ittero colestatico, pancreatite |
| Molto raro | Necrosi epatica fulminante |
| Disturbi della pelle e dei tessuti sottocu- tanei | |
| Molto raro | Reazioni cutanee |
| Disturbi renali e urinari | |
| Frequente | Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria |
| Molto raro | Nefrite interstiziale |
| Disturbi del sistema riproduttivo | |
| Molto raro | Priapismo |
| Disturbi generaliFrequente Poco frequenteMolto raro | Stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi del- la regolazione della temperatura/sudorazioneSindrome neurolettica malignaMorte improvvisa senza spiegazione |
| Indagini di laboratorioRaro | Aumento della CPK |
4.
9
SovradosaggioI casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l’esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa.
La maggior parte dei casi mortali erano associati a insuffi-cienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2-000 mg.
Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10-000 mg.
Tuttavia,in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a clozapina, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato
situazioni
comatose
con pericolo di vita e, in un caso, la morte.Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione ocoma, senza esiti letali. Segni e sintomiSonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapi-
ramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, disturbi della vista, termolabilità; ipoten-sione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o in-sufficienza
respiratoria. TrattamentoLavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del far- maco.
La dialisi peritoneale e l’emodialisi non si sono rivelate efficaci.
Trattamento sintomatico sottomonitoraggio
continuo
della
funzionalità
cardiaca,
della
respirazione,
degli
elettroliti
e
dell’equilibrioacido-base.
L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione in quanto esiste la possibilità di un effetto
paradosso dell’adrenalina. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilità di insorgenza di reazioni
tardive.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].
Categoria farmacoterapeutica:
antipsicotico (Codice ATC:
N05AH02) Clozapina ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici.
Negli esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia né inibisce il comportamento ste- reotipato indotto da apomorfina o anfetamina.
Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopa- minergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata potenza per il recettore D4, in aggiunta a potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria.
Il composto ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche.
Clinicamente clozapina produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici.
In questi casi, clozapina si è dimo- strato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, princi- palmente in studi clinici di breve durata.
In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resi- stenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si è osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi.
Il miglioramento è stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score.
È stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle di- sfunzioni cognitive.
Rispetto ai classici antipsicotici, clozapina produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali disto- nia acuta, effetti collaterali di tipo parkinsoniano e acatisia.
Al contrario degli antipsicotici classici, clo- zapina provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando così eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.
Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con clozapina è l’insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%.
Pertanto l’uso di clozapina deve essere limitato ai pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o ai pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche”), e che possono essere sotto- posti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”).
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].
L’assorbimento di clozapina somministrato per via orale è del 90-95%; la velocità e l’entità dell’assorbimento non sono influenzate dall’assunzione di cibo.
Clozapina è soggetto ad un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponi- bilità assoluta del 50–60%.
Allo steady–state, con due somministrazioni/die, il picco ematico si mani- festa in media dopo 2,1 ore (range:
0,4.4,2 ore) e il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg.
Clozapina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.
La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita termina- le media di 12 ore (range:
6.26 ore).
Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo steady-state attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.
Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo steady–state, incrementi lineari dose-dipendenti dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.
Clozapina è quasi completamente metabolizzato prima dell’escrezione.
Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si è dimostrato attivo.
La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata.
Nell’urina e nelle feci si trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell’urina, e il 30% nelle feci.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].
I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uomo, in base agli studi conven- zionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico (per la tossicità riproduttiva, vedere paragrafo 4.6).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].
Lattosio, magnesio stearato, talco, amido di mais, amido pregelatinizzato, povidone e silice colloidale anidra.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].
In assenza di studi sull’incompatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato ad altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].
Conservare ad una temperatura non superiore ai 30C. Clozapina deve essere tenuto fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].
Clozapina compresse è confezionata in blister di PVC/PVDC/alluminio o flaconi HDPE.
Astuccio con 28 compresse da 25 mg € Astuccio con 28 compresse da 50 mg € Astuccio con 28 compresse da 100 mg € Astuccio con 28 compresse da 25 mg in flacone HDPE € Astuccio con 28 compresse da 50 mg in flacone HDPE € Astuccio con 28 compresse da 100 mg in flacone HDPE € Non tutte le confezioni sono commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - Parma
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
28 compresse da 25 mg AIC N.
035390018/M 28 compresse da 50 mg AIC N.
035390020/M 28 compresse da 100 mg AIC N.
035390032/M 28 compresse da 25 mg in flacone HDPE AIC N.
035390044/M 28 compresse da 50 mg in flacone HDPE AIC N.
035390057/M 28 compresse da 100 mg in flacone HDPE AIC N.
035390069/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].
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