CLIMEN
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CLIMEN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

I Serie : 11 compresse rivestite bianche contenenti ciascuna: estradiolo valerato 2 mg II Serie: 10 compresse rivestite rosa contenenti ciascuna: estradiolo valerato 2 mg e ciproterone acetato 1 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dei segni e sintomi della deficienza di estrogeni dovuti alla menopausa sia spontanea che chirurgica (per malattie di origine non neoplastica) compresi i disturbi vasomotori, le condizioni atrofiche della cute e del tratto urogenitale e la depressione reattiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere impiegata la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio. In presenza di ciclo mestruale, una compressa al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo (considerando il primo giorno della mestruazione come primo giorno del ciclo), nel seguente ordine: 11 compresse bianche, 10 compresse rosa.
Le donne con amenorrea (di provata origine non gravidica) e quelle in postmenopausa possono assumere la prima compressa di Climen in un giorno qualunque. Al termine della confezione (21 giorni di trattamento) si osserverà una pausa di 7 giorni nel corso della quale, nelle donne con utero ancora presente, si manifesterà una emorragia similmestruale.
Se non dovesse comparire una emorragia durante i 7 giorni di pausa, l'uso di Climen nel ciclo successivo potrà avvenire solo dopo aver escluso una gravidanza (vedere la sezione 4.6 “Gravidanza ed allattamento).
Il trattamento va iniziato con l'assunzione della prima compressa della serie bianca il cui alloggiamento è contraddistinto dalla parola "INIZIO". Le successive compresse giornaliere dovranno essere prelevate dagli alloggiamenti via via seguenti nel senso delle frecce stampate sulla confezione. In tal modo verranno prima assunte tutte le compresse bianche e poi tutte quelle rosa. Per agevolare il rispetto dello schema di trattamento, la confezione è dotata di un adesivo che riporta i giorni della settimana.
Questa etichetta dovrà essere applicata nell'apposito spazio sulla confezione, facendo in modo che il nome del giorno della settimana in cui si inizia il trattamento sia in corrispondenza del settore nel quale è riportata la parola "INIZIO".
Sarà così più semplice verificare la corretta assunzione giornaliera delle compresse . Le compresse vanno ingerite intere, senza masticare, aiutandosi con un po' di liquido, preferibilmente sempre alla stessa ora (ad es.
dopo colazione o dopo cena). Se si è dimenticato di assumere la compressa all'ora consueta, questa va assunta al più presto, possibilmente entro le successive 12.24 ore, ciò allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.
carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es.
trombosi venosa profonda, embolia polmonare); malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es.
angina pectoris, infarto miocardico); epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma; gravidanza ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti; porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia.
In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi. Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete.
Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.
Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo. Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente.
Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Climen: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredità di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es.
adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea grave; lupus eritematoso sistemico; anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma bronchiale; otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale. Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare, questo rischio è pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Tumore al seno. Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere 4.8).
Il rischio aumenta con la durata dell'assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli. Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS.
Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS.
L'aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale.
Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso. La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.
In quest'ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2.6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5.15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l'obesità grave (BMI >30) ed il lupus eritematoso sistemico.
Non c'è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS può aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell'intervento.
La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica. Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare.
E' pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus. Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA.
Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1.9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico. In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l'aumento di TBG.
Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe come l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Climen è controindicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Climen, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano effetti avversi del ciproterone acetato sul feto (vedi sezione 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l’esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effeti teratogeni o fetotossici. Climen non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle utilizzatrici di differenti preparazioni di TOS: Disordini del sistema nervoso Mal di testa, emicrania, vertigini, sintomi di ansietà/depressione, fatica. Apparato gastrointestinale Dispepsia, gonfiore, nausea, vomito, dolore addominale. Cute ed annessi Rash, diverse patologie della pelle (prurito, eczema, orticaria, acne, irsutismo, perdita dei capelli). Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Variazioni nel sanguinamento vaginale e anormali sanguinamenti o flussi, sanguinamento da rottura, spotting (sanguinamenti irregolari che di solito diminuiscono durante il trattamento continuo), dismenorrea, variazioni nella secrezione vaginale, sindrome simil-premestruale, dolore al seno, tensione o ingrossamento del seno, carcinoma mammario*. * Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d'uso di TOS.
Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici – 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti - l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS è 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni.
Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra 1 e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4).
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall'età al momento dell'inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni). Altri Palpitazioni, edema, crampi muscolari, variazioni nel peso corporeo, aumento dell’appetito, variazioni nella libido, disturbi visivi, intolleranza alle lenti a contatto, reazioni di ipersensibilità.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di estroprogestinici: neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es.
carcinoma endometriale; tromboembolismo venoso - es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - è più frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno.
Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso”; infarto miocardico ed ictus; colecistopatie; disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Studi di tossicità acuta dopo una singola somministrazione di Climen hanno mostrato che i principi attivi estradiolo valerato e ciproterone acetato devono essere classificati come praticamente atossici. Anche dopo un’eventuale assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica non è prevedibile alcun rischio di intossicazione acuta.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Climen è un’associazione estroprogestinica fissa, sequenziale di estradiolo valerato e ciproterone acetato.
L’estradiolo valerato, precursore del 17b-estradiolo, assicura una terapia sostitutiva della carenza estrogenica tipica della menopausa. I segni di atrofia della cute e mucose (specialmente del tratto urogenitale) possono essere favorevolmente influenzati. Estradiolo valerato Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano.
Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia. Ciproterone Acetato Il ciproterone acetato ha proprietà antiandrogene. Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro.
Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate. Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Estradiolo valerato Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato è rapidamente e completamente assorbito.
Nel corso dell’assorbimento e, del primo passaggio epatico, l’estere è scisso in estradiolo e acido valerico. Nello stesso tempo l’estradiolo viene ulteriormente metabolizzato.
Perciò nel plasma vengono raggiunte concentrazioni basse e piuttosto variabili di estradiolo, che è il metabolita più attivo dell’estradiolo valerato. Dopo somministrazione orale di 2 mg di estradiolo valerato, le concentrazioni plasmatiche massime di 24.140 pg/ml vengono raggiunte in un periodo compreso tra 1.12 ore. L’estrone, che è un altro metabolita dell’estradiolo valerato con attività estrogena raggiunge livelli sierici circa 10 volte superiori a quelli dell’estradiolo.
I livelli sierici degli estrone-coniugati sono circa 5 volte più alti delle corrispondenti concentrazioni di estrone libero. L’estradiolo è rapidamente metabolizzato con una clearance metabolica di circa 30 ml/min/kg.
Dopo una dose orale di 4 mg l’emivita di distribuzione dal plasma è stata di circa 13 ore.
L’estradiolo è legato per il 97% alle proteine sieriche; circa il 35% specificatamente alle SHBG. L’estradiolo valerato non è escreto in forma immodificata; i suoi metaboliti sono escreti attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa un giorno nel rapporto di 9: 1.
Dopo ripetute somministrazioni quotidiane non è previsto un elevato accumulo di estradiolo, estrone o estrone-coniugati. Allo steady-state i livelli plasmatici degli estrogeni aumentano di circa il 50% rispetto ai livelli raggiunti dopo una dose singola. La biodisponibilità assoluta dell’estradiolo dall’estradiolo valerato è di circa il 3% ed è nello stesso range della biodisponibilità assoluta dell’estradiolo (5%) dopo somministrazione orale dello stesso. L’estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti nel latte solo in piccole quantità. Ciproterone acetato (CPA) Dopo somministrazione orale il ciproterone acetato è completamente assorbito per un ampio range di dosi. L’ingestione di 1 mg di CPA darà un livello sierico massimo di circa 8 ng/ml dopo 1,5 ore.
In seguito i livelli sierici di farmaco diminuiscono in due fasi di distribuzione caratterizzate da emivite di 0,8 ore e 2,3 giorni. La clearance totale di CPA dal siero è di 3,6 ml/min/kg. CPA subisce varie vie di metabolizzazione comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il metabolita principale nel plasma umano è il 15b-idrossiderivato.
Parte della dose è escreta immodificata con la bile. La maggior parte della dose è escreta sotto forma di metaboliti con un rapporto urine/bile di 3: 7.
Si è stabilito che le escrezioni renale e biliare procedono con un’emivita di 1,9 giorni. Anche i metaboliti sono stati eliminati dal plasma con lo stesso rapporto (emivita di circa 1,7 giorni).
CPA è quasi esclusivamente legato all’albumina plasmatica. Circa il 3,5.4% della concentrazione totale di farmaco è presente non legato. Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni nei livelli di SHBG non influenzano la farmacocinetica del CPA. In base alla lunga emivita della fase di distribuzione terminale dal plasma (siero) e all’assunzione quotidiana, durante un ciclo di trattamento ci si può aspettare un accumulo di CPA per un fattore di 2.2,5.
CPA passa nel latte della nutrice.
Circa lo 0,2% della dose di farmaco presente nella madre raggiunge il neonato attraverso il latte, il che corrisponde a circa 1 mcg/kg. La biodisponibilità assoluta di CPA è quasi completa (88% della dose).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi di tossicità sulla somministrazione ripetuta dell’associazione estradiolo valerato e ciproterone acetato. Sulla base degli studi farmacologici e sul legame con i recettori non sono prevedibili interazioni significative per un eventuale rischio. Studi sulla tollerabilità sistemica dopo somministrazione ripetuta di estradiolo valerato e ciproterone acetato da soli non hanno dato indicazioni per rischi specifici associati all’uso di Climen. Non sono state condotte ricerche tossicologiche sulla riproduzione con l’associazione dei due principi attivi.
Non esiste alcuna esperienza rilevante sull’uso dell’associazione nell’uomo. Poiché la somministrazione di estradiolo valerato non ha prodotto concentrazioni plasmatiche di estradiolo non fisiologiche, non si prevedono rischi per il feto dai componenti della preparazione. La somministrazione di alte dosi di CPA durante la fase di differenziazione ormono-sensibile degli organi genitali (circa dal 45° giorno del periodo di gravidanza) potrebbe condurre a segni di femminilizzazione nei feti maschi. L’osservazione su neonati di sesso maschile esposti in utero a CPA non ha mostrato segni di femminilizzazione.
La gravidanza costituisce comunque controindicazione all’uso di Climen. Studi specifici non hanno dimostrato alcun effetto mutageno. Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi.
Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l'attività di riparazione del DNA, mentre non è stata rilevata formazione di addotti in cellule epatiche del cane.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un'esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente impiegate in terapia.
Una delle conseguenze del trattamento con ciproterone acetato riscontrate in vivo nei ratti femmina era rappresentata da un'aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, potenzialmente pre-neoplastiche, nelle quali gli enzimi cellulari erano alterati. L'esperienza clinica ad oggi non supporta un'aumentata incidenza di tumori epatici nell'uomo. Con l’associazione estradiolo valerato e ciproterone acetato non sono state condotte ricerche sul potenziale tumorigeno. Se si considerano i molti anni di esperienza clinica le ricerche condotte con i singoli componenti non consentono di prevedere un aumentato rischio tumorigeno con l’uso di Climen. E' bene comunque tenere presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di particolari tessuti e tumori ormonodipendenti. Non sono stati condotti studi per la individuazione di un effetto sensibilizzante di Climen. Dalla valutazione delle informazioni tossicologiche disponibili non scaturisce alcuna obiezione all’uso di Climen nell’uomo per le indicazioni autorizzate e alla posologia raccomandata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Eccipienti comuni ai due tipi di compresse rivestite (bianche e rosa): lattosio, amido di mais, polivinilpirrolidone 25.000, talco, magnesio stearato, saccarosio, polivinilpirrolidone 700.000, polietilenglicole 6.000, calcio carbonato, cera E. Eccipienti aggiuntivi delle compresse rivestite rosa: glicerolo 85%, biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non note.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/Alluminio contenente 21 compresse rivestite (11 di colore bianco + 10 di colore rosa) 1 Astuccio contenente 1 blister da 21 compresse rivestite.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schering S.p.A., Via L.
Mancinelli, 11 - 20131 MILANO Licenza: Schering AG, Berlino, Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IN COMMERCIO AIC n.
028033013

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29.11.1996/12.12.2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

20.08.2003

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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