Atripla
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente(i): Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, di colore rosa, a forma di capsula, impressa con la scritta “123” su un lato e liscia sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso.
I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a 24 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1).
Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non sono disponibili dati che supportino l’uso di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Posologia Adulti: la dose raccomandata di Atripla è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Modo di somministrazione Si raccomanda di inghiottire la compressa di Atripla intera con acqua. Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8). Si prevede che l’esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).
Si attendono ulteriori dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica. Bambini e adolescenti: l’uso di Atripla non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Anziani: negli studi clinici condotti con i componenti di Atripla è stato valutato un numero insufficiente di pazienti anziani per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani.
Bisogna usare cautela in caso di prescrizione di Atripla ad anziani, tenendo presente che questi pazienti presentano con maggiore frequenza una riduzione della funzionalità epatica o renale. Adattamento dell’intervallo di dosaggio: in caso di somministrazione congiunta di Atripla e rifampicina, si raccomanda una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale: l’uso di Atripla non è raccomandato nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min).
Nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale è richiesto un adattamento degli intervalli di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, adattamento che non può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione della funzionalità epatica: la farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
I pazienti affetti da malattie epatiche di grado da lieve a moderato (Child-Pugh-Turcotte (CPT), di grado A o B) possono essere trattati con la dose di Atripla normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati ad efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se la terapia con Atripla viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). È importante assumere Atripla regolarmente seguendo lo schema di dosaggio per evitare di dimenticare una dose.
I pazienti devono essere istruiti ad assumere immediatamente la dose di Atripla eventualmente dimenticata, a meno che non manchino meno di 12 ore alla dose del giorno successivo. In questo caso, i pazienti devono essere informati di non prendere la dose dimenticata, ma di prendere la dose successiva alla solita ora. Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. In caso di interruzione della terapia con Atripla, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina.
A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Atripla non deve essere assunto da pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (CPT di grado C) (vedere paragrafo 5.2). Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali effetti indesiderati gravi e/o fatali (ad es.
aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre si assume Atripla per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generale: in quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.
A causa delle analogie con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Acidosi lattica: è stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici.
I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).
L’acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.
L’acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi. Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa l’assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool).
Una co-infezione da epatite C e il trattamento con alfa-interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente. Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Atripla o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Trasmissione dell’HIV: i pazienti devono essere informati che non esistono prove che le terapie antiretrovirali, Atripla inclusa, possano prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione sanguigna.
Si deve continuare ad usare precauzioni appropriate. Malattia epatica: la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2).
Atripla è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Atripla a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate.
Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso.
A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente.
Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Atripla deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica. Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV): i pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia di combinazione antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. La sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV.
Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).
La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV.
Nei pazienti infetti da HIV co-infetti da HBV, possono verificarsi esacerbazioni dell’epatite a seguito della sospensione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato.
Tali esacerbazioni sono state osservate dopo sospensione della terapia con emtricitabina in pazienti infetti da HBV senza infezione concomitante da HIV e sono state individuate principalmente dall’aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica oltre che dalla ricomparsa dell’HBV DNA.
In alcuni pazienti, la riattivazione del virus HBV è stata associata ad una patologia epatica più grave, inclusi lo scompenso e l’insufficienza epatica.
I pazienti con infezione da HIV co-infetti da HBV devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Atripla.
Non vi sono prove sufficienti per stabilire se la ripresa della terapia con tenofovir disoproxil fumarato o emtricitabina alteri il decorso delle esacerbazioni post- trattamento dell’epatite. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico.
Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico.
In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione.
Sono stati anche segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso: in studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l’altro: capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali.
La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2.4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che aumentino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti. Crisi convulsive: nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici.
In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive. Compromissione della funzionalità renale: Atripla non è raccomandato in pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale.
Un adattamento degli intervalli di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è richiesto in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Se l’uso concomitante di Atripla e di agenti nefrotossici (ad es.
aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleukina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Atripla e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) ogni quattro settimane durante il primo anno e ogni tre mesi in seguito.
In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale, la funzionalità renale deve essere monitorata più di frequente. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta < 50 ml/min in un paziente che assume Atripla, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Poiché Atripla è un farmaco di combinazione e poiché l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Atripla deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Reazioni cutanee: in associazione ai singoli componenti di Atripla, sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati.
I rash associati ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia.
Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati rash grave associato a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8).
L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
La terapia con Atripla deve essere sospesa in pazienti con rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre.
I pazienti che hanno interrotto la terapia con altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa a causa di rash cutanei possono essere a rischio maggiore di rash cutaneo durante il trattamento con Atripla. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (NRTI).
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate.
L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.
Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Effetti del cibo: la somministrazione di Atripla con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi. Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti ad analoghi nucleosidici, in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti.
Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite provocata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente conosciuto come Pneumocystis carinii).
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Ossa: in uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi.
Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana.
Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato. Altri antiretrovirali: non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali. Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata poiché l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni: Atripla deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1). Eccipienti: questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, fattore da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Atripla.
Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Atripla.
Sono stati effettuati studi di interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

In quanto farmaco a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil (come fumarato).
A causa dell’analogia con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina.

Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di alcuni isoenzimi CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2).
Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz.
L’esposizione a efavirenz può essere anche alterata quando viene assunto con medicinali o alimenti (come ad es.
succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4.
Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso.

Controindicazioni all’uso concomitante Atripla non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Voriconazolo:
la somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata.
Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum):
la somministrazione congiunta di Atripla ed erba di S.
Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato Atazanavir/ritonavir:
non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in combinazione con Atripla.
Pertanto, la somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
(vedere Tabella 1).

Didanosina:
la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali eliminati per via renale:
poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione congiunta di Atripla e medicinali che riducono la funzionalità renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es.
cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati congiuntamente.

L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Questi comprendono, tra l’altro:
aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni Le interazioni tra i componenti di Atripla e gli inibitori delle proteasi, gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”, una volta ogni 8 ore come “q8h”).
Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
 Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Atripla e altri medicinali
 

Medicinale, per campo d’impiego terapeutico (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)	Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Amprenavir/Efavirenz (1.200 b.i.d./600 q.d.) Amprenavir/Emtricitabina Amprenavir/Tenofovir disoproxil fumarato	Amprenavir: AUC: ~↓ 40% Cmax: ~↓ 40% Cmin: ~↓ 40% (induzione del CYP3A4, l’effetto dell’efavirenz è compensato dall’effetto di amplificazione farmacocinetica di ritonavir). Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo successivo relativo a ritonavir. Interazione non studiata. Interazione non studiata.	La somministrazione congiunta di amprenavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione dell’esposizione all’atazanavir, dovuta all’induzione del CYP3A4, richiedendo l’adattamento del dosaggio di atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene atazanavir). La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può portare all’aumento dell’esposizione a efavirenz che può peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz. Interazione non studiata.	La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.) Indinavir/Emtricitabina (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 q8h/300 q.d.)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: Mattino AUC: ↓ 33%* (da ↓ 26 a ↓ 39) Pomeriggio AUC: ↓ 37%* (da ↓ 26 a ↓ 46) Sera AUC: ↓ 46%* (da ↓ 37 a ↓ 54) Mattino Cmax: ↔* Pomeriggio Cmax: ↔* Sera Cmax: ↓ 29%* (da ↓ 11 a ↓ 43) Mattino Cmin: ↓ 39%* (da ↓ 24 a ↓ 51) Pomeriggio Cmin: ↓ 52%* (da ↓ 47 a ↓ 57) Sera Cmin: ↓ 57%* (da ↓ 50 a ↓ 63) * in confronto con indinavir 800 q8h da solo (induzione del CYP3A4) Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir.

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione dell’esposizione all’atazanavir, dovuta all’induzione del CYP3A4, richiedendo l’adattamento del dosaggio di atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene atazanavir). La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può portare all’aumento dell’esposizione a efavirenz che può peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz. Interazione non studiata.	La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.) Indinavir/Emtricitabina (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 q8h/300 q.d.)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: Mattino AUC: ↓ 33%* (da ↓ 26 a ↓ 39) Pomeriggio AUC: ↓ 37%* (da ↓ 26 a ↓ 46) Sera AUC: ↓ 46%* (da ↓ 37 a ↓ 54) Mattino Cmax: ↔* Pomeriggio Cmax: ↔* Sera Cmax: ↓ 29%* (da ↓ 11 a ↓ 43) Mattino Cmin: ↓ 39%* (da ↓ 24 a ↓ 51) Pomeriggio Cmin: ↓ 52%* (da ↓ 47 a ↓ 57) Sera Cmin: ↓ 57%* (da ↓ 50 a ↓ 63) * in confronto con indinavir 800 q8h da solo (induzione del CYP3A4) Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir.

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione dell’esposizione all’atazanavir, dovuta all’induzione del CYP3A4, richiedendo l’adattamento del dosaggio di atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene atazanavir). La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può portare all’aumento dell’esposizione a efavirenz che può peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz. Interazione non studiata.	La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.) Indinavir/Emtricitabina (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 q8h/300 q.d.)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: Mattino AUC: ↓ 33%* (da ↓ 26 a ↓ 39) Pomeriggio AUC: ↓ 37%* (da ↓ 26 a ↓ 46) Sera AUC: ↓ 46%* (da ↓ 37 a ↓ 54) Mattino Cmax: ↔* Pomeriggio Cmax: ↔* Sera Cmax: ↓ 29%* (da ↓ 11 a ↓ 43) Mattino Cmin: ↓ 39%* (da ↓ 24 a ↓ 51) Pomeriggio Cmin: ↓ 52%* (da ↓ 47 a ↓ 57) Sera Cmin: ↓ 57%* (da ↓ 50 a ↓ 63) * in confronto con indinavir 800 q8h da solo (induzione del CYP3A4) Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir.

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione dell’esposizione all’atazanavir, dovuta all’induzione del CYP3A4, richiedendo l’adattamento del dosaggio di atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene atazanavir). La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può portare all’aumento dell’esposizione a efavirenz che può peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz. Interazione non studiata.	La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.) Indinavir/Emtricitabina (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 q8h/300 q.d.)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: Mattino AUC: ↓ 33%* (da ↓ 26 a ↓ 39) Pomeriggio AUC: ↓ 37%* (da ↓ 26 a ↓ 46) Sera AUC: ↓ 46%* (da ↓ 37 a ↓ 54) Mattino Cmax: ↔* Pomeriggio Cmax: ↔* Sera Cmax: ↓ 29%* (da ↓ 11 a ↓ 43) Mattino Cmin: ↓ 39%* (da ↓ 24 a ↓ 51) Pomeriggio Cmin: ↓ 52%* (da ↓ 47 a ↓ 57) Sera Cmin: ↓ 57%* (da ↓ 50 a ↓ 63) * in confronto con indinavir 800 q8h da solo (induzione del CYP3A4) Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir.

Rifampicina/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Antimicotici
Itraconazolo/Efavirenz (200 b.i.d./600 q.d.) Itraconazolo/Emtricitabina Itraconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato	Itraconazolo: AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) (riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) Idrossi-itraconazolo: AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Atripla in combinazione con itraconazolo. In alternativa si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro antimicotico.
Voriconazolo/Efavirenz (200 b.i.d./400 q.d.) Voriconazolo/Emtricitabina Voriconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato	Voriconazolo: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo). La somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/Efavirenz (400 q.d./600 q.d.) Carbamazepina/Emtricitabina Carbamazepina/Tenofovir disoproxil fumarato	Carbamazepina: AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) (riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6). La somministrazione congiunta di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Atripla in combinazione con carbamazepina. In alternativa, si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.
Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati per l’isoenzima CYP450	Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Se amministrati congiuntamente ad efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450.	In caso di somministrazione congiunta di Atripla con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi.

Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina Vigabatrin/Tenofovir disoproxil fumarato Gabapentin/Tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata. Non si ritiene che esistano interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Atripla e vigabatrin o gabapentin possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sertralina/Efavirenz (50 q.d./600 q.d.) Sertralina/Emtricitabina Sertralina/Tenofovir disoproxil fumarato	Sertralina: AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) Cmin: ↔ (induzione del CYP3A4) Interazione non studiata. Interazione non studiata.	In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica.
Paroxetina/Efavirenz (20 q.d./600 q.d.) Paroxetina/Emtricitabina Paroxetina/Tenofovir disoproxil fumarato	Paroxetina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Atripla e paroxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio.
Fluoxetina/Efavirenz Fluoxetina/Emtricitabina Fluoxetina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata. Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in comune un simile profilo metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una simile assenza di interazione è attesa anche per la fluoxetina. Interazione non studiata. Interazione non studiata.	Atripla e fluoxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio.
FARMACI CARDIOVASCOLARI
Calcio-antagonisti

Diltiazem/Efavirenz (240 q.d./600 q.d.) Diltiazem/Emtricitabina Diltiazem/Tenofovir disoproxil fumarato	Diltiazem: AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) Desacetil diltiazem: AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) (induzione del CYP3A4) L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo. Interazione non studiata. Interazione non studiata.	In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem).
Verapamile, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina	Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con un calcio-antagonista che sia un substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.	Gli adattamenti di dosaggio dei calcio-antagonisti somministrati congiuntamente ad Atripla devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista).
MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina/Efavirenz (10 q.d./600 q.d.) Atorvastatina/Emtricitabina Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Atorvastatina: AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) 2- idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) 4- idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26) Interazione non studiata. Interazione non studiata.	In caso di somministrazione congiunta di atorvastatina, pravastatina o simvastatina con Atripla, i livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per le statine possono essere richiesti (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle statine).
Pravastatina/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Pravastatina/Emtricitabina Pravastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Pravastatina: AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12) Interazione non studiata. Interazione non studiata.

Simvastatina/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Simvastatina/Emtricitabina Simvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Simvastatina: AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) Acido simvastatinico: AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) Inibitori totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 60% (da ↓ 54 a ↓ 74) Cmax: ↓ 70% (da ↓ 58 a ↓ 85) (induzione del CYP3A4) La somministrazione congiunta di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori dell’AUC o della Cmax dell’efavirenz. Interazione non studiata. Interazione non studiata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo/Efavirenz (50 µg dose singola/400 q.d.) Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil fumarato (-/300 q.d.) Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina	Etinilestradiolo: AUC: ↑ 37% (da ↑ 25 a ↑ 51) Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ (meccanismo sconosciuto) La rilevanza clinica dell’effetto sulla AUC dell’etinilestradiolo non è nota. Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Interazione non studiata.	Poiché l’interazione potenziale tra efavirenz, un componente di Atripla, e contraccettivi orali non è stata caratterizzata del tutto, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).
OPPIACEI
Metadone/Efavirenz (35-100 q.d./600 q.d.) Metadone/Tenofovir disoproxil fumarato (40-110 q.d./300 q.d.) Metadone/Emtricitabina	Metadone: AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) (induzione del CYP3A4) In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la somministrazione congiunta di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza. Metadone: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interazione non studiata.	I pazienti che ricevono contemporaneamente metadone e Atripla devono essere controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi.
PRODOTTI ERBORISTICI

Erba di S. Giovanni (Hypericum	I livelli plasmatici di efavirenz possono essere	La somministrazione
perforatum)/Efavirenz	ridotti con l’uso concomitante di erba di	congiunta di Atripla ed erba
	S. Giovanni, per via dell’induzione degli	di S. Giovanni è
	enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle	controindicata. Se un
	proteine di trasporto da parte dell’erba di	paziente sta già assumendo
	S. Giovanni.	erba di S. Giovanni, ne deve
Erba di S. Giovanni (Hypericum	Interazione non studiata.	interrompere l’assunzione;
perforatum)/Emtricitabina		il medico deve controllare la
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)/Tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata.	carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si
		interrompe l’assunzione
		dell’erba di S. Giovanni.
		L’effetto induttore dell’erba
		di S. Giovanni può
		persistere per almeno
		due settimane dopo
		l’interruzione del
		trattamento.

 
Studi condotti con altri medicinali:
non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.
L’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’imidazolo, come ad es.
chetoconazolo, non è stata studiata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir.
Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Atripla non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità (ovvero quando non siano disponibili altri trattamenti alternativi appropriati). Donne in età fertile: le donne in trattamento con Atripla devono evitare la gravidanza.
Durante il trattamento con Atripla devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad es.
contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali).
A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con Atripla.
Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Atripla. Gravidanza: non vi sono studi adeguati o ben controllati sull’uso di Atripla o dei suoi componenti in donne in gravidanza.
Nell’esperienza post-marketing sono state riportate, in un registro sull’uso degli antiretrovirali in gravidanza, più di 200 gravidanze con esposizione a efavirenz durante il primo trimestre, come parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun caso di malformazione specifica.
Retrospettivamente, in tale registro, è stato riportato un numero ridotto di casi relativi a difetti del tubo neurale, meningomielocele incluso, ma non è stato stabilito alcun rapporto di causalità. Gli studi di efavirenz condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva che comprende marcati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: studi su ratti hanno dimostrato che efavirenz e tenofovir vengono escreti nel latte; le concentrazioni di efavirenz sono risultate molto più alte di quelle presenti nel plasma materno.
Non è noto se efavirenz, emtricitabina o tenofovir vengano escreti nel latte materno della specie umana.
Le madri devono essere informate di non allattare al seno i loro bambini se stanno assumendo Atripla, a causa del pericolo di trasmissione del virus HIV e a causa del rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Sono disponibili dati limitati sulle reazioni avverse per la combinazione fissa di Atripla.
Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, il tipo e la gravità delle reazioniavverse associate a questi antiretrovirali può essere prevista per le compresse a combinazione fissa. I risultati seguenti derivano da uno studio clinico in cui efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati somministrati congiuntamente come formulazioni singole o come doppia combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato con efavirenz.
Dopo 144 settimanedi trattamento, le reazioni avverse osservate più comunemente e considerate possibilmente o probabilmente associate ai farmaci studiati (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) sono state capogiri (25%), nausea (18%), sogni anomali (17%), rash (14%), insonnia (8%),spossatezza (8%), diarrea (7%), cefalea (7%) e sonnolenza (6%) (vedere Tabella 2). Le reazioni avverse più rilevanti che sono state riportate in studi clinici con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso.
La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento della frequenza delle reazioni avverse(vedere paragrafo 4-4).
Nell’esperienza post-marketing relativa a tenofovir disoproxil fumarato sono state riportate patologie renali e urinarie comprendenti insufficienza renale, tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), necrosi tubulare acuta e diabete insipido nefrogenico. Le reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate ai farmaci in esame in uno studio clinico (GS-01.934) su pazienti che assumevano efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato indipendentemente dall’assunzione di cibo, sonoelencate nella Tabella 2, suddivise per classificazione sistemica organica e per frequenza.
All’internodi ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Nelle Tabelle 2, 3 e 4 le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,< 1/10) o non comune (≥ 1/1-000, < 1/100). Tabella 2: reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate ai farmaci in esame (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato), nello studio clinico GS-01.934 durato 144 settimane 

	Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxilfumarato(n="2"57)
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune	neutropenia
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune	capogiri
Comune	sonnolenza, torpore, letargia, cefalea, disturbidell’attenzione
Non comune	amnesia, atassia, disturbi dell’equilibrio, disgeusia
Patologie dell’occhio:
Non comune	visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Comune	vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

 

	Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxilfumarato(n="2"57)
Non comune	dispnea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune	nausea
Comune	diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza,distensione addominale, secchezza delle fauci
Non comune	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune	rash
Comune	prurito, iperpigmentazione cutanea, dermatite
Non comune	orticaria, pelle secca, eczema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune	riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito
Non comune	ipertrigliceridemia, anoressia
Patologie vascolari:
Comune	vampate di calore
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune	spossatezza, febbre
Non comune	astenia, senso di ebrezza
Disturbi psichiatrici:
Molto comune	sogni anomali
Comune	incubi, depressione, insonnia, disturbi del sonno,euforia
Non comune	paranoia, agitazione psicomotoria, delirio, statoconfusionale, ansietà, aggressività, nervosismo, disorientamento

  Anomalie nei test di laboratorio: enzimi epatici: in uno studio clinico di 144 settimane sono statisegnalati aumenti dell’aspartato aminotransferasi (AST > 5 volte LSN (limite superiore della norma))e dell’alanina aminotransferasi (ALT > 5 volte LSN) rispettivamente nel 3% e 2% dei pazienti trattaticon efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (n="2"57) e nel 3% e 3% dei pazienti trattati con efavirenz e zidovudina/lamivudina a dose fissa (n="2"54). Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio clinico GS-01.934, è stata offerta l’opportunità di partecipare ad una fase successiva dello studio, della durata di 2 anni, nella quale era raccomandata l’assunzione di Atripla a stomaco vuoto epreferibilmente al momento di coricarsi (vedere paragrafo 5-1).
Le reazioni avverse individuate,emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate al farmaco in esame nei pazienti trattati con Atripla per 24 settimane, sono elencate nella Tabella 3, suddivise perclassificazione sistemica organica e frequenza. Tabella 3: reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla nella fase di estensione dello studio GS-01.934 durante24 settimane 

	Atripla(n="2"86)
Patologie del sistema nervoso:
Comune	capogiri
Non comune	cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune	vertigini
Patologie gastrointestinali:
Comune	diarrea

 

	Atripla(n="2"86)
Non comune	nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune	iperpigmentazione cutanea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Non comune	ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici:
Non comune	depressione, paranoia, agitazione, insonnia, sognianomali

  Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con i singolicomponenti di Atripla nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nellaTabella 4, in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Tabella 4: reazioni avverse associate ai singoli componenti di Atripla sulla base dello studio clinico e dell’esperienza post-marketing sulla sicurezza 

	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxilfumarato
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune		neutropenia
Non comune		anemia
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune		cefalea	capogiri
Comune	sonnolenza, cefalea,disturbi dell’attenzione, capogiri	capogiri
Non comune	convulsioni, amnesia,anomalie di pensiero, atassia, anomalie di coordinazione, agitazione
Patologie dell’occhio:
Non comune	visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune	vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non nota*			dispnea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune		diarrea, nausea	diarrea, vomito, nausea
Comune	diarrea, vomito, doloreaddominale, nausea	aumento delle amilasicompresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia	flatulenza
Non comune	pancreatite acuta
Non nota*			pancreatite
Patologie renali e urinarie:
Non nota*			insufficienza renale(acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, nefrite, nefrite

 

	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxilfumarato
			interstiziale acuta,diabete insipido nefrogenico, aumento della creatinina, proteinuria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune	rash (tutti i gradi, 18%)
Comune	prurito	reazione allergica, rashvescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapulare, rash, prurito, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea(aumento dellapigmentazione)
Non comune	sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, rash grave (< 1%)
Non nota*	dermatite fotoallergica		rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune		creatinchinasi elevata
Non nota*			miopatia, osteomalacia(entrambe associate a tubulopatia renale prossimale)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune			ipofosfatemia
Comune		iperglicemia,ipertrigliceridemia
Non nota*			acidosi lattica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune	spossatezza	dolore, astenia
Non nota*			astenia
Disturbi del sistema immunitario:
Non comune	ipersensibilità
Patologie epatobiliari:
Comune		aumento dell’aspartatoaminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell’alaninaaminotransferasi (ALT) nel siero, iperbilirubinemia
Non comune	epatite acuta
Non nota*	insufficienza epatica		epatite, aumento delletransaminasi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune	ginecomastia
Disturbi psichiatrici:
Comune	depressione (gravenell’1,6%), ansietà, sogni anomali, insonnia	sogni anomali, insonnia

 

	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxilfumarato
Non comune	tentativo di suicidio,ideazione suicidaria, mania, paranoia, allucinazione, euforia, instabilità affettiva, stato confusionale, aggressività
Non nota*	suicidio realizzato,psicosi, delirio, neurosi

 *   Queste reazioni avverse sono state identificate per mezzo della sorveglianza post-marketing sullasicurezza e la loro frequenza non è nota. Rash con efavirenz: in genere i rash sono eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
Nella maggior parte dei pazienti, il rashsi risolve entro un mese senza interrompere la terapia.
Negli studi clinici, l’1,7% dei pazienti trattaticon efavirenz ha interrotto la terapia a causa del rash.
Efavirenz può essere somministrato nuovamenteai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa del rash.
Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con efavirenz. La casistica di pazienti trattati con efavirenz e che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) è limitata.
Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa del rash sono stati trattati con efavirenz.
Nove di questi pazienti durante la terapia con efavirenz hanno manifestato rash da lieve a moderato e duehanno interrotto la terapia a causa del rash. Sintomi psichiatrici con efavirenz: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenzdella Tabella 4, con una frequenza degli eventi sopra descritti variabile dallo 0,3% in caso di reazioni maniacali al 2,0% sia in caso di depressione grave che ideazione suicidaria. Sintomi a carico del sistema nervoso con efavirenz: in studi clinici controllati, il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave rispetto al 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con600 mg di efavirenz al giorno e nell’1,3% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Negli studi clinici, il2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa dei sintomi a carico del sistema nervoso. I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia ein genere terminano dopo le prime 2-4 settimane.
I sintomi a carico del sistema nervoso si possono manifestare più di frequente quando efavirenz viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5-2).
L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4-2). L’analisi dei dati a lungo termine di uno studio clinico (mediana di follow up pari a 180, 102 e76 settimane per i pazienti trattati rispettivamente con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz+ indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina) ha mostrato che, oltre le 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata in genere simile a quella osservata nel gruppo di controllo. Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata osservata acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica (vedere paragrafo 4-4). Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co-infetti da HBV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIVsenza co-infezione da HBV.
Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumentidi AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV. In uno studio clinico di 48 settimane, 10 pazienti trattati con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e 16 pazienti trattati con efavirenz e zidovudina/lamivudina a dose fissa erano positivi per gli anticorpi anti-epatite C.
Tra questi pazienti co-infetti da HCV, un paziente (1/10) nel braccio efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha avuto aumenti di ALT e AST> 5 volte LSN nel periodo di 48 settimane.
Un paziente (1/16) nel braccio zidovudina/lamivudina adose fissa ha avuto aumenti di ALT > 5 volte LSN nel periodo di 48 settimane.
Nove pazienti trattati con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e 4 pazienti trattati con efavirenz ezidovudina/lamivudina a dose fissa erano positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B.
In nessunodi questi pazienti sono stati riscontrati aumenti di ALT e AST > 5 volte LSN nel periodo di48 settimane.
Nessun paziente co-infetto da HBV e/o HCV ha interrotto lo studio a causa di patologie epatobiliari. Amilasi: in studi clinici, aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte LSN sono stati osservati nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto. Lipidi, lipodistrofia ed anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4-4). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4-4). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4-4). Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide.
Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontarinon infetti ai quali era stato somministrato efavirenz.
I risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservaticon altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi. Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso.
Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia standard di supporto. La somministrazione di carbone attivo può essere adottata per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efavirenz.
Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir può essere eliminato per emodialisi.
Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06 Meccanismo d’azione: efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1- Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce significativamente né la RT del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV-2) né le polimerasi cellulari dell’acido deossiribonucleico (DNA) (α, β, γ e δ).
Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico dellacitidina.
Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che èun analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamenteemtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato.
Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule.
Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA. Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non è stata evidenziata tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo. Attività antivirale in vitro: efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un’attivitàantivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O.
Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F e G.
Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confrontidei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G ed O.
Sia emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un’attività ceppo specifica nei confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV. Negli studi di combinazione condotti per valutare l’attività antivirale in vitro delle associazioni di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, è stata osservata un’attività antivirale additiva o sinergica. Resistenza: la resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro ed è il risultato di sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella RT di HIV-1, comprendenti L100I, V108I, V179D e Y181C.
Durante gli studi clinici con efavirenz, K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali in pazienti che mostravano un rimbalzo della carica virale.
Sono state ancheosservate le sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, con frequenza minore e spesso solo in combinazione con la K103N.
I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei diversi siti di legamepresenti sul target e del diverso meccanismo di azione.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz ePI è scarsa, a causa dei diversi obiettivi enzimatici coinvolti. In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I della RT con emtricitabina o della sostituzione K65R dellaRT con tenofovir.
Non sono state identificate altre sequenze di resistenza a emtricitabina o tenofovir.
I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.
Lamutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R.
Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a efavirenz. I pazienti infetti da HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono una sostituzione M41L o L210W della RT hanno mostrato una suscettibilità ridotta al tenofovir disoproxil fumarato. Resistenza in vivo: non sono attualmente disponibili dati sulla resistenza nei pazienti trattati conAtripla. Tuttavia, l’analisi della resistenza è stata effettuata su isolati di HIV-1 plasmatico provenientida tutti pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 144a  settimana o all’interruzione prematura del trattamento nello studio GS-01.934, nel quale efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati usati come formulazione singola in pazienti non pretrattati con terapieantiretrovirali (vedere paragrafo Esperienza clinica).
La resistenza genotipica a efavirenz,principalmente la mutazione K103N, è stata osservata più di frequente (Tabella 5).
La mutazione M184V/I è stata osservata in 2 dei 19 isolati di pazienti analizzati (10,5%) del gruppo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in 10 dei 29 isolati di pazienti analizzati(34,5%) del gruppo trattato con efavirenz e una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) (valore p=0,021).
Nessun paziente di entrambi i gruppi di trattamento ha sviluppato la mutazione K65R e nessun paziente del gruppo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumaratoha sviluppato nuove mutazioni associate con la resistenza fenotipica a emtricitabina o a tenofovir. Tabella 5: sviluppo di resistenza nello studio GS-01.934 fino alla 144a settimana 

	Efavirenz+emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato(N="2"44)	Efavirenz+Combivir(N="2"43)
Analisi della resistenza alla 144a settimana	19	31
Genotipi nel corso della terapia	19         (100%)	29         (100%)
Resistenza a efavirenz1K103NK101EG190A/SY188C/HV108IP225H	13         (68%)8          (42%)3          (16%)2          (10,5%)1          (5%)1          (5%)0	21         (72%)18*       (62%)3          (10%)4          (14%)2          (7%)1          (3%)2          (7%)
M184V/I	2          (10,5%)	10*       (34,5%)
K65R	0	0
TAMs2	0	2          (7%)

*   valore p < 0,05, test esatto di Fisher, per confrontare il braccio emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato e il braccio Combivir in tutti i pazienti.1                     Altre mutazioni legate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1).2                     Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n=1) e K70R (n=1). Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei componenti singoli per ulteriori informazioni sulla resistenza in vivo a questi medicinali.Esperienza clinica In uno studio clinico (GS-01.934) randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane, i pazienti con infezione da HIV-1, non pretrattati con antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Truvada).Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studioGS-01.934, è stata offerta l’opportunità di partecipare ad una fase successiva, in aperto, dello studio con Atripla, assunto a stomaco vuoto.
Sono disponibili dati preliminari alla 24a  settimana su un totaledi 286 pazienti passati al trattamento con Atripla: 160 hanno ricevuto in precedenza efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, e 126 hanno ricevuto in precedenza Combivir ed efavirenz.
La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi iniziali di trattamento ha conservato la soppressione virologica dopo il passaggio ad Atripla.
Nel 91% dei pazienti le concentrazioniplasmatiche di HIV-1 RNA si sono mantenute < 50 copie/ml e nel 97% dei pazienti < 400 copie/mldopo 24 settimane di trattamento con Atripla (analisi per intenzione al trattamento (ITT), assente=fallito). Lo studio AI266073 è uno studio clinico in corso, randomizzato, in aperto, della durata di48 settimane, nel quale si confronta l’efficacia di Atripla con una terapia antiretrovirale costituita dadue inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi oun inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con infezione da HIV.
Atripla èstato somministrato a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4-2).
I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note dell’HIV-1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla epresentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale.
I pazienti sono passati altrattamento con Atripla (N="2"03), oppure hanno continuato il regime antiretrovirale iniziale (N=97).
Idati a ventiquattro settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ad Atripla, sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al regime iniziale (vedere Tabella 6). Tabella 6: dati di efficacia a 24 settimane ottenuti dallo studio AI266073, nel quale Atripla è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di combinazione 

Endpoint	Gruppo di trattamento
	Atripla (N="2"03) n/N (%)	Proseguimento del regime iniziale (N=97) n/N (%)	Differenza tra Atripla e regime iniziale (IC 95%)

Pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml

PVR (KM)	196/203 (96,5%)	94/97 (96,8%)	-0,4% (da -4,7% a 4,0%)
M=escluso	189/190 (99,5%)	88/92 (95,7%)	3,8% (da 0,2% a 9,9%)
M=fallito	189/203 (93,1%)	88/97 (90,7%)	2,4% (da -4,0% a 10,3%)
	Pazienti con HIV-1 RNA < 200 copie/ml
PVR (KM)	200/203 (98,4%)	96/97 (98,9%)	-0,5% (da -3,2% a 2,2%)
M=escluso	189/190 (99,5%)	91/92 (98,9%)	0,6% (da -2,3% a 5,2%)
M=fallito	189/203 (93,1%)	91/97 (93,8%)	-0,7% (da -6,4% a 6,4%)

 PVR (KM): risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier (KM)M: assenteNon sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati oin pazienti intensamente pretrattati.
Non esistono esperienze cliniche con Atripla in pazienti che presentino fallimento virologico nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in combinazione con altri antiretrovirali. Pazienti co-infetti da HIV e HBV: la limitata esperienza clinica in pazienti co-infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni di 3 log10 volte e da 4 a 5 log10  volte, rispettivamente) (vedere paragrafo 4-4). 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Per determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme farmaceutiche distinte di efavirenz,emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato somministrate separatamente.
La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Atripla con una compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studioGS-US-177-0105 (vedere Tabella 7). Tabella 7: riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS-US-177-0105 

Parametri	Efavirenz(n="4"5)			Emtricitabina(n="4"5)			Tenofovir disoproxilfumarato(n="4"5)
	Test	Riferimento	GMR (%) (IC 90%)	Test	Riferimento	GMR (%)(IC 90%)	Test	Riferimento	GMR (%)(IC 90%)
Cmax(ng/ml)	2.264,3 (26,8)	2.308,6 (30,3)	98,79 (92,28,105,76)	2.130,6 (25,3)	2.384,4 (20,4)	88,84 (84,02,93,94)	325,1 (34,2)	352,9 (29,6)	91,46 (84,64,98,83)
AUC0-last(ng·h/ml)a	125-623,6 (25,7)	132-795,7 (27,0)	95,84 (90,73,101,23)	10.682,6 (18,1)	10.874,4 (14,9)	97,98 (94,90,101,16)	1.948,8 (32,9)	1.969,0 (32,8)	99,29 (91,02,108,32)
AUCinf(ng·h/ml)	146-074,9 (33,1)	155-518,6 (34,6)	95,87 (89,63,102,55)	10.854,9 (17,9)	11.054,3 (14,9)	97,96 (94,86,101,16)	2.314,0 (29,2)	2.319,4 (30,3)	100,45 (93,22,108,23)
T1/2 (h)	180,6 (45,3)	182,5 (38,3)		14,5 (53,8)	14,6 (47,8)		18,9 (20,8)	17,8 (22,6)

Test: compressa singola di combinazione a dose fissa assunta a digiuno.Riferimento: dose singola di una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, assunte a digiuno.I valori del test e del riferimento sono valori medi (% coefficiente di variazione)GMR = rapporto medio geometrico dei minimi quadrati, IC = intervallo di confidenza Assorbimento: in pazienti con infezione da HIV, le concentrazioni plasmatiche massime di efavirenzsono state raggiunte entro 5 ore e le concentrazioni di steady-state sono state raggiunte in 6-7 giorni.
In35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima disteady-state (Cmax) è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± deviazione standard (DS) coefficiente di variazione (% CV)], la Cmin  allo steady-state è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e l’AUC è stato di184 ± 73 µM•h (40%). Emtricitabina viene assorbita rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si osserva 1-2 ore dopo la dose.
A seguito della somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la Cmax  di steady-state è stata di 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± DS) (39% CV), la Cmin  disteady-state è stata di 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) e l’AUC è stata di 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) in un intervallo di dosaggio di 24 ore. Dopo la somministrazione orale di una dose singola di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg a pazienti con infezione da HIV-1 a digiuno, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro un’ora e i valori Cmax  e AUC (media ± DS) (%CV) sono stati, rispettivamente, di 296 ± 90 ng/ml(30%) e di 2-287 ± 685 ng•h/ml (30%).
La biodisponibilità orale di tenofovir dal tenofovir disoproxilfumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. Effetti del cibo: Atripla non è stato studiato in presenza di cibo. La somministrazione delle capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax  media di efavirenz rispettivamente del 28% e 79% rispetto allasomministrazione a digiuno.
In confronto con la somministrazione a digiuno, la somministrazione ditenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o un pasto leggero ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax  media di tenofovir rispettivamente del 35% e15%, senza influire sull’esposizione a emtricitabina. Si raccomanda la somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, perché il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e la frequenza di comparsa di reazioni avverse (vedere paragrafi 4-4 e 4-8).
Si prevede che l’esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’esposizione dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto.
I dati a ventiquattro settimane di uno studio clinico in corso (AI266073) hanno mostrato che Atripla ha mantenuto la soppressione virologica nei pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione e successivamente passati al trattamento con Atripla,con la raccomandazione di assumere Atripla a stomaco vuoto.
Non sono attualmente disponibili dati di studi clinici relativi al trattamento con Atripla per più di 24 settimane (vedere paragrafo 5-1). Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (> 99%) alle proteine del plasma umano, prevalentemente all’albumina. Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine del plasma umano è < 4% e indipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 0,02 e 200 µg/ml.
A seguito di somministrazione endovenosa,il volume di distribuzione di emtricitabina è stato stimato in circa 1,4 l/kg.
Dopo la somministrazione orale, emtricitabina è ampiamente distribuita nel corpo.
Il rapporto di concentrazione plasma/sangue medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione liquido seminale/plasma medio era approssimativamente 4,0. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine umane del plasma o del siero è stato rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è stato stimato in circa800 ml/kg.
Dopo la somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito nel corpo. Biotrasformazione: studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umanohanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi.
Questi metaboliti sonoessenzialmente inattivi contro l’HIV-1- Gli studi in vitro suggeriscono che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19e 3A4 del sistema P450.
Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 eCYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente. L’esposizione plasmatica a efavirenz può essere aumentata in pazienti omozigoti per la variantegenetica G516T dell’isoenzima CYP2B6- Le implicazioni cliniche di tale associazione non sono note; tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un aumento della frequenza e della gravità degli eventi avversi associati a efavirenz.Si è osservato che efavirenz esercita un’induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza,anche sul proprio metabolismo.
In volontari non infetti, con dosi multiple di 200-400 mg al giorno per10 giorni, si è avuto un accumulo inferiore al previsto (inferiore del 22-42%) e una più breve emivita terminale di 40-55 ore (l’emivita di una dose singola è 52-76 ore). Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina.
La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose).
Gli studiin vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450.
Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci.
Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5’-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione. Eliminazione: efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga, almeno 52 ore, se somministrato in un’unica dose (vedere anche i dati derivati dallo studio di bioequivalenza descritto innanzi), e dalle40 alle 55 ore in caso di dosi multiple.
Il 14-34% circa di una dose di efavirenz radiomarcato è stato recuperato nelle urine, e meno dell’1% è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato. In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%).
Il tredici percento della dose di emtricitabina vienerecuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti.
La clearance sistemica di emtricitabina è in mediadi 307 ml/min. In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa12.18 ore.
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che permezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nelle urine a seguito di somministrazione endovenosa.
La clearance apparente di tenofovir si aggira inmedia attorno a 307 ml/min.
La clearance renale è stata valutata in circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare.
Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. Età, sesso ed etnia: la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne.
Sebbene alcuni dati suggeriscano che le donne così come i pazienti asiatici e quelli provenienti dalleisole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina e tenofovir negli anziani(oltre i 65 anni). Non sono stati condotti studi farmacocinetici con Atripla nei neonati e nei bambini(vedere paragrafo 4-2). Compromissione della funzionalità renale: la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato dopo la somministrazione congiunta delle formulazioni separate o come Atripla non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con compromissione della funzionalità renale. I parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose delle formulazioni separate di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti noninfetti da HIV con vari gradi di compromissione della funzionalità renale.
Il grado di compromissione della funzionalità renale è stato definito in base alla clearance della creatinina al basale (funzionalità renale normale quando clearance della creatinina > 80 ml/min; compromissione media con clearance della creatinina = 50-79 ml/min; compromissione moderata con clearance della creatinina= 30-49 ml/min e compromissione grave con clearance della creatinina = 10-29 ml/min).L’esposizione media (% CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) in soggetti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave rispettivamente. L’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2-185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzionalità renale normale a 3-064 ng•h/ml (30%), 6-009 ng•h/ml (42%) e 15-985 ng•h/ml (45%) in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave rispettivamente. In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al farmaco tra le dialisi è aumentata sostanzialmente a 53 µg•h/ml (19%) nelle 72 ore per emtricitabina, ea 42-857 ng•h/ml (29%) per tenofovir nelle 48 ore. La farmacocinetica di efavirenz non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato nelle urine, per cui l’impatto della compromissione renale sull’esposizione a efavirenz è probabilmente minimo. Atripla è sconsigliato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).
I pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave devono modificare l’intervallo di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4-2 e 4-4). Compromissione della funzionalità epatica: la farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti infetti da HIV con compromissione della funzionalità epatica.
Atripla deve essere somministrato con cautela a pazienti con patologie epatiche da lievi a moderate (vedere paragrafi 4-3e 4-4). Atripla non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4-3). Nell’unico paziente studiato, affetto da grave compromissione della funzionalità epatica (CPT di grado C), l’emivita di efavirenz è raddoppiata: ciò indica un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti da HBV con vario gradodi insufficienza epatica.
In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV. Un’unica dose di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è stata somministrata a pazienti non infettida HIV con vari gradi di insufficienza epatica come definito dalla classificazione CPT.
La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica: ciò suggerisce che non è necessario un adattamento di dosaggio per tenofovir disoproxil fumarato in questi soggetti. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo.
Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.
Efavirenz ha causato il riassorbimento fetale nei ratti.
Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz. Studi convenzionali di tossicità riproduttiva e di sviluppo con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Gli studi di carcinogenesi con efavirenz hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile.
Il meccanismo di formazione del tumore e la potenziale rilevanza per l’uomo non sono noti.
Studi di carcinogenesi con efavirenz in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile hanno avuto esito negativo.
Sebbene il potenziale carcinogenico nell’uomo non è noto, questi dati suggeriscono che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio carcinogenico nell’uomo. Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei ratti.
Uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati all’elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato raggiunta nel tratto intestinale alla dose giornaliera di 600 mg/kg.
Sebbene non sia del tutto noto il meccanismo di formazione del tumore, è improbabile che questi risultati siano di rilevanza per l’uomo. Emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in studi a lungo termine in ratti e topi.
Efavirenz ed emtricitabina hanno dato esito negativo nei test convenzionali di genotossicità.
Tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo in due studi di genotossicità su tre in vitro ma negativo nel test del micronucleo in vivo.
La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo nel test in vitro su cellule di linfoma di topo, con risultati paragonabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato.
La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito negativo nel test di reversione delle mutazioni batteriche (test di Ames). È stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.
L’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale.
Si è osservata fibrosi biliare nei ratti.
Sono state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che hanno determinato valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Gli studi preclinici effettuati in ratti, cani e scimmie con tenofovir disoproxil fumarato hanno rivelato effetti sulle ossa e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato.
La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani).
I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie indicano che si è verificata una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa.
I meccanismi di queste tossicità non sono del tutto compresi. In uno studio della durata di un mese su cani trattati con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto ai trattamenti eseguiti con i singoli componenti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Film di rivestimento: Ossido di ferro nero Ossido di ferro rosso Macrogol 3350 Poli(vinil alcool) Talco Biossido di titanio

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Irlanda

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/430/001

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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