Amidrox
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Amidrox 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 3 mg di disodio pamidronato come 2,527 mg di acido pamidronico. 1 flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 15 mg di disodio pamidronato. 1 flaconcino con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di disodio pamidronato. 1 flaconcino con 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 60 mg di disodio pamidronato. 1 flaconcino con 30 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 90 mg di disodio pamidronato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida ed incolore, senza particelle visibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento di affezioni associate ad aumento dell’attività osteoclastica: -   Ipercalcemia indotta da tumore -   Lesioni osteolitiche in pazienti con metastasi ossee associate a carcinoma della mammella -   Mieloma multiplo al III stadio

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Amidrox 3 mg/ml è un concentrato per soluzione per infusione e deve pertanto essere sempre diluito prima dell’uso in una soluzione per infusione priva di calcio (cloruro di sodio allo 0,9 % o glucosio al 5 %).
La soluzione risultante deve essere somministrata per perfusione lenta (vedere anche paragrafo 4-4). Per le informazioni relative alla compatibilità con le soluzioni per infusione, vedere paragrafo 6-6- La  velocità  di  infusione  non  deve  mai  superare  i  60  mg/ora  (1  mg/min)  e  la  concentrazione  di  disodio pamidronato  nella  soluzione  per  infusione  non  deve  superare  i  90 mg/250 ml.
Una  dose  di  90  mg  deve essere solitamente somministrata mediante un’infusione di 2 ore in una soluzione per infusione di 250 ml.
Nei pazienti con mieloma multiplo e nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, si raccomanda che la velocità di infusione non superi i 90 mg in 500 ml durante 4 ore.
Al fine di minimizzare le reazioni locali nella sede di infusione, la cannula si deve inserire con estrema attenzione in una vena relativamente grande. Il   disodio   pamidronato   deve   essere   somministrato   sotto   la   supervisione   di   un   medico   con   le apparecchiature per monitorare gli effetti clinici e biochimici. Bambini ed adolescenti (< 18 anni): L’esperienza clinica disponibile sull’uso di disodio pamidronato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni)non è ancora sufficiente (vedere paragrafo 4-4). Utilizzare esclusivamente diluizioni appena preparate e limpide!   Ipercalcemia indotta da tumore: Si raccomanda di eseguire una reidratazione dei pazienti con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/vprima o/e durante il trattamento (vedere paragrafo 4-4).La dose totale di disodio pamidronato da usare per un ciclo di trattamento dipende dai livelli di calcio sierico iniziali  del  paziente.  Le  seguenti  linee-guida  sono  ricavate  dai  dati  clinici  su  valori  di  calcio  non  corretti.
Tuttavia, le dosi all’interno dei ranges dati sono applicabili anche per i valori di calcio corretti per le proteineo l’albumina del siero nei pazienti reidratati. 

Livello di calcio plasmatico iniziale		Dose totale raccomandata di disodio pamidronato	Concentrazione della soluzione per infusione	Velocità massima di infusione
(mmol/l)	(mg %)(mg/100ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3,0	< 12,0	15-30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60	30/12560/250	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90	60/25090/500	22,5
> 4,0	>16,0	90	90/500	22,5

 La  dose  totale  di  disodio  pamidronato  può  venire  somministrata  in  un’unica  infusione  o  con  infusionimultiple in 2-4 giorni consecutivi.
La dose massima per ciclo di trattamento è di 90 mg sia per i cicli iniziali che per quelli di ripetizione.Dosi più elevate non migliorano la risposta clinica. Si osserva in genere una significativa diminuzione di calcio sierico 24-48 ore dopo la somministrazione di disodio  pamidronato  e  si  raggiunge  solitamente  la  normalizzazione  nel  giro  di  3-7  giorni.  Se  in  questo periodo non si ottiene una normocalcemia, si può somministrare un’ulteriore dose.
La durata della risposta può variare da paziente a paziente ed il trattamento si può ripetere ogni volta che si ripresenti ipercalcemia.
L’esperienza clinica attuale indica che il disodio pamidronato può diminuire di efficacia con l’aumentare del numero di trattamenti. Lesioni osteolitiche nel mieloma multiplo: La dose raccomandata è di 90 mg ogni 4 settimane. Lesioni osteolitiche in metastasi ossee associate a carcinoma della mammella: La  dose  raccomandata  è  di  90  mg  ogni  4  settimane.  Questa  dose  può  venire  somministrata  anche  adintervalli di 3 settimane in modo da coincidere con la chemioterapia, se desiderato.Il trattamento si deve continuare finché non risulti evidente una sostanziale diminuzione dello stato generaledi performance del paziente.  

Indicazione	Schema di trattamento	Soluzione per infusione (mg/ml)	Velocità di infusione(mg/h)
Metastasi ossee Mieloma multiplo	90    mg/2    ore    ogni    4settimane90    mg/4    ore    ogni    4settimane	90/ 250 90/ 500	45 22,5

   Compromissione renale: Amidrox 3 mg/ml non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (clearancedella creatinina < 30 ml/min) tranne in casi di ipercalcemia indotta da tumore con pericolo di morte dove i benefici superano il potenziale rischio (vedere anche paragrafi 4-4 e 5-2). Non è necessario aggiustare la dose nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina61-90  ml/min)  a  moderata  (clearance  della  creatinina  30-60  ml/min).  In  questi  pazienti  la  velocità  di infusione non deve superare i 90 mg/4 h (20-22 mg/h circa). Come con altri bifosfonati endovenosi, si raccomanda di tenere sotto controllo la funzionalità  renale,  per esempio, prendere misurazioni della creatinina sierica prima di ciascuna dose di disodio pamidronato.
Nei pazienti che ricevono disodio pamidronato per metastasi ossee e che mostrano evidenze di deterioramento della  funzionalità  renale,  si  deve  sospendere  il  trattamento  con  disodio  pamidronato  fino  a  quando  la funzionalità renale non torna al 10% del valore di base. Compromissione epatica: Non  sono  disponibili  dati  pubblicati  sull’uso  del  disodio  pamidronato  in  pazienti  con  compromissioneepatica.  Pertanto  non  vi  sono  raccomandazioni  specifiche  relative  al  disodio  pamidronato  per  questi pazienti (vedere paragrafo 5-2). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità accertata o sospetta verso il disodio pamidronato o altri bifosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’allattamento al seno è controindicato (vedere anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Amidrox 3 mg/ml è un concentrato per soluzione per infusione e pertanto deve venire sempre diluito e poi somministrato come infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2). Amidrox 3 mg/ml deve essere somministrato unicamente come infusione endovenosa. Il medicinale contiene 0,65 mmol di sodio per dose massima (90 mg).
I pazienti che seguono una dieta sodica controllata devono tenere in considerazione questo fattore. Amidrox 3 mg/ml non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri bifosfonati.
Se vengono utilizzate altre sostanze ipocalcemiche congiuntamente al disodio pamidronato, si può verificare una significativa ipocalcemia. In alcuni pazienti con ipercalcemia indotta da tumore si sono verificate convulsioni dovute ai cambiamenti elettrolitici associati a quest’affezione e ad un suo efficace trattamento. Precauzioni All’inizio della terapia con Amidrox 3 mg/ml si deve effettuare un monitoraggio degli ellettroliti sierici, del calcio e del fosfato.
I pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia devono essere sottoposti a regolari valutazioni ematologiche. I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico alla tiroide possono essere particolarmente predisposti a sviluppare ipocalcemia conseguente al relativo ipoparatiroidismo. Anche se il pamidronato viene escreto immodificato dai reni, il medicinale è stato utilizzato senza evidente aumento di effetti avversi in pazienti con livelli di creatinina plasmatica significativamente elevati (inclusi i pazienti sottoposti a terapia di sostituzione renale sia attraverso emodialisi che dialisi peritoneale).
Tuttavia, l’esperienza con disodio pamidronato in pazienti con grave compromissione renale (creatinina sierica >440 micromol/l o 5 mg/dl in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore [TIH]; 180 micromol/l o 2 mg/dl nei pazienti con mieloma multiplo) è limitata.
Se il giudizio clinico stabilisce che i potenziali benefici sono superiori al rischio in questi casi, Amidrox 3 mg/ml si deve usare con prudenza e tenendo sotto stretto controllo la funzionalità renale. Anche il bilancio idrico (escrezione urinaria, peso giornaliero) deve essere seguito con attenzione.
L’esperienza circa l’uso del disodio pamidronato nei pazienti sottoposti ad emodialisi è estremamente scarsa. Non si possono dare raccomandazioni specifiche per pazienti con grave compromissione epatica, perché non sono disponibili dati clinici. I pazienti devono sottoporsi a periodiche valutazioni dei parametri standard di laboratorio (creatinina sierica e BUN [azoto ureico nel sangue]) e dei parametri clinici relativi alla funzionalità renale, specialmente i pazienti che ricevono frequenti infusioni di disodio pamidronato in un periodo di tempo prolungato e quelli con preesistenti malattie renali o una predisposizione alla compromissione renale (per es.
i pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia indotta da tumore).
Se durante la terapia con pamidronato si verifica un deterioramento della funzionalità renale, si deve interrompere l’infusione.
E’ stato segnalato un deterioramento della funzionalità renale (comprendente insufficienza renale) dopo un trattamento a lungo termine con disodio pamidronato in pazienti con mieloma multiplo.
Tuttavia, erano presenti anche una progressione della malattia di base e/o complicanze concomitanti e pertanto non è provata l’esistenza di un rapporto causale con il disodio pamidronato. Nel trattamento iniziale dell’ipercalcemia indotta da tumore è essenziale istituire una reidratazione endovenosa per ripristinare l’escrezione urinaria.
I pazienti devono venire adeguatamente idratati per tutta la durata del trattamento, ma si deve evitare l’iper-idratazione.
Nei pazienti con malattie cardiache, soprattutto gli anziani, un sovraccarico aggiuntivo di soluzione fisiologica può portare a insufficienza cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra o scompenso cardiaco congestizio).
Anche la febbre (sintomi simil-influenzali) può contribuire a questo deterioramento. La sicurezza e l’efficacia del disodio pamidronato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non è stata accertata. Osteonecrosi della mascella In pazienti con cancro che ricevono regimi di trattamento incluso il pamidronato è stata riportata l’osteonecrosi della mascella.
L’osteonecrosi della mascella ha multipli fattori di rischio ben documentati che includono il cancro, terapie concomitanti (ad es.
chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni co-morbose (ad es.
anemia, coagulopatie, infezioni e patologie orali preesistenti). La maggioranza dei casi documentati è stata associata a interventi odontoiatrici come l’estrazione del dente.
Molti di questi pazienti erano anche in chemioterapia o assumevano corticosteroidi e presentavano segni di infezione locale inclusa la osteomielite. Deve essere preso in considerazione un esame dentistico con adeguato consulto prima del trattamento con pamidronato. Durante il trattamento, questi pazienti, se possibile, devono evitare interventi odontoiatrici invasivi.
La chirurgia odontoiatrica può peggiorare la situazione in pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante il trattamento con pamidronato.
Per pazienti che richiedono un intervento odontoiatrico non vi sono dati disponibili che suggeriscano una riduzione del rischio di osteonecrosi della mascella con l’interruzione del trattamento con pamidronato.
Il giudizio clinico del medico curante deve guidare nella scelta del trattamento da utilizzare per ogni paziente basandosi sul rapporto rischio/beneficio individuale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il disodio pamidronato è stato somministrato contemporaneamente ad antitumorali comunemente utilizzati senza significative interazioni. Amidrox 3 mg/ml non si deve usare contemporaneamente ad altri bifosfonati (vedere anche paragrafo 4.4.). L’uso contemporaneo di altri bifosfonati, altri agenti anti-ipercalcemici e calcitonina può portare ad ipocalcemia con sintomi clinici associati (parestesia, tetania, ipotensione). Nei pazienti con grave ipercalcemia, il disodio pamidronato è stato associato con successo sia alla calcitonina che alla mitramicina per accelerare e potenziare l’effetto ipocalcemico. Si raccomanda di usare cautela quando si utilizza il disodio pamidronato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza: Non esistono dati adeguati sull’uso del disodio pamidronato nelle donne gravide.
Non esistono evidenze indiscutibili circa la teratogenicità negli studi su animali.
Il pamidronato può costituire un rischio per il feto ed il neonato a causa della sua azione farmacologica sull’omeostasi del calcio.
Quando viene somministrato per l’intero periodo della gestazione di animali, il pamidronato può causare disturbi di mineralizzazione ossea, agendo specialmente sulle ossa lunghe e portando ad una distorsione angolare. Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani, e pertanto non si deve utilizzare il disodio pamidronato in gravidanza, fatta eccezione per i casi di ipercalcemia con pericolo di morte. Uso durante l’allattamento: Si ignora se Amidrox 3 mg/ml venga escreto nel latte materno umano.
Gli studi su animali hanno mostrato escrezione di disodio pamidronato nel latte della madre e non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato al seno. Pertanto, l’allattamento al seno è controindicato nelle donne trattate con disodio pamidronato (vedere anche paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il disodio pamidronato ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. Si devono avvertire i pazienti che in casi rari si possono verificare sonnolenza e/o capogiro dopo un’infusione di disodio pamidronato: in tal caso essi non devono guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi né impegnarsi in altre attività che possono risultare pericolose a causa di una diminuzione dello stato di allerta.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le  reazioni  avverse  al  disodio  pamidronato  sono  solitamente  lievi  e  transitorie.  Le  più  comuni  (>1/10)reazioni avverse sintomatiche sono i sintomi simil-influenzali ed una leggera febbre. Questa leggera febbre(un aumento della temperatura corporea di 1-2°C) compare solitamente entro le prime 48 ore come una reazione  autolimitante,  dose-correlata  legata  alla  prima  dose,  spesso  senza  altri  sintomi  concomitanti,  e non dura solitamente più di 24 ore.Reazioni  acute  “simil-influenzali” si  verificano  solitamente  solo con  la  prima  infusione  di  pamidronato.  E’ comune un’infiammazione locale dei tessuti molli nella sede di infusione (>1/100, <1/10), specialmente alla dose più elevata.Raramente è stata riportata osteonecrosi che interessa principalmente la mascella (vedere paragrafo 4-4“Precauzioni di impiego”).L’ipocalcemia sintomatica è molto rara (<1/10-000).
Stima della frequenza:Molto comune (>1/10)Comune (>1/100, <1/10)Non comune (>1/1-000, <1/100) Raro (>1/10-000, <1/1000)Molto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolate Patologie delsistema emolinfopoietico
  Comune (>1/100, <1/10) LinfopeniaNon comune (>1/1-000, <1/100)Anemia, leucopenia   

	Molto raro   (<1/10-000), comprese     segnalazioni isolateTrombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune (>1/1-000, <1/100)Ipersensibilità comprese reazioni anafilattiche, broncospasmo, dispnea, edema angioneuroticoMolto raro   (<1/10-000), comprese     segnalazioni isolateShock anafilattico, riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster
Disturbi      del metabolismo e della nutrizione	Molto comune (>1/10) Ipocalcemia, ipofosfatemiaComune (>1/100, <1/10)IpomagnesemiaNon comune (>1/1-000, <1/100)Iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipernatriemiaMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateIpernatriemia con stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune (>1/100, <1/10) CefaleaNon comune (>1/1-000, <1/100)Agitazione, stato confusionale, capogiro, insonnia, sonnolenza, letargiaMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateConvulsioni, allucinazioni visive, ipocalcemia sintomatica (parestesia, tetania, crampi muscolari)
Patologie dell’occhio	Non comune (>1/1-000, <1/100)Uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, congiuntiviteMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateXantopsia, infiammazione delle orbite
Patologie cardiache/patologie vascolari	Non comune (>1/1-000, <1/100) IpertensioneMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateIpotensione, malattie cardiache aggravate (insufficienza ventricolare sinistra/scompenso cardiaco congestizio) con dispnea, edema polmonare dovuto a sovraccarico di liquidi
Patologie gastrointestinali	Comune (>1/100, <1/10) Nausea, vomitoNon comune (>1/1-000, <1/100)Dolore addominale, anoressia, diarrea, costipazione, dispepsiaMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateGastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune (>1/1-000, <1/100) Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto	Comune (>1/100, <1/10)Dolore osseo transitorio, artralgia, mialgiaNon comune (>1/1-000, <1/100)

   

connettivo	Crampi muscolariRaro (>1/10-000, <1/1-000)Osteonecrosi che interessa principalmente le mascelle
Patologie renali ed urinarie	Raro (>1/10-000, <1/1-000)Glomerulosclerosi segmentaria focale comprendente la variante collassante, sindrome nefrotica, disturbo tubulare renale, glomerulonefropatia, nefrite tubulointerstizialeMolto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateAggravamento della funzionalità renale in pazienti con mieloma multiplo, ematuria, insufficienza renale acuta, aggravamento della funzionalità renale in pazienti con nefropatia pre-esistente
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune (>1/10)Febbre e sintomi simil-influenzali talvolta accompagnati da malessere, rigidità, affaticamento e vampateComune (>1/100, <1/10)Reazioni nella sede di infusione, come dolore nella sede di infusione, rash nella sede di infusione, gonfiore della sede di infusione, indurimento della sede di infusione, flebite nella sede di infusione, tromboflebite, dolore diffuso
Esami diagnostici	Molto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolateTest della funzionalità epatica anormali, aumenti della creatinina ematica, aumenti dell’urea ematica

 Molti degli effetti indesiderati qui sopra elencati potevano essere correlati alla malattia di base. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di quelle raccomandate devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio.
Nel caso di ipocalcemia clinicamente significativa con parestesia, tetania ed ipotensione, si può ottenere un’inversione mediante un’infusione di gluconato di calcio.
Non si prevede che si verifichi ipocalcemia acuta con pamidronato, poiché i livelli plasmatici di calcio diminuiscono progressivamente per diversi giorni dopo il trattamento. Non vi sono informazioni disponibili sul sovradosaggio del disodio pamidronato.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, bifosfonati ATC: M05 BA 03 Il disodio pamidronato, principio attivo di Amidrox 3 mg/ml, è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico.
Esso si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
L’inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico in vivo può essere almeno parzialmente dovuta al legame del medicinale con i minerali ossei. Il pamidronato impedisce l’accesso dei precursori degli osteoclasti all’interno dell’osso e la conseguente trasformazione in osteoclasti assorbenti maturi.
Tuttavia l’effetto anti-riassorbimento locale e diretto del bifosfonato legato all’osso sembra costituire il meccanismo d’azione predominante in vitro e in vivo. Gli studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato inibisce l’osteolisi indotta da tumore se viene somministrato prima o al momento dell’inoculazione o del trapianto di cellule tumorali.
I cambiamenti biochimici che riflettono l’effetto inibitorio del disodio pamidronato sull’ipercalcemia indotta da tumore sono caratterizzati da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e fosfato e secondariamente da diminuzioni dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.
Una dose di 90 mg porta a normocalcemia in più del 90% dei pazienti. La normalizzazione dei livelli plasmatici di calcio può normalizzare anche il livello plasmatico dell’ormone paratiroideo in pazienti adeguatamente reidratati. I livelli sierici della proteina correlata all’ormone paratiroideo (PTHrP) sono inversamente correlati con la risposta al pamidronato.
Le specialità medicinali che inibiscono il riassorbimento tubulare di calcio o la secrezione di PTHrP possono essere d’aiuto nei pazienti che non rispondono al pamidronato. L’ipercalcemia può portare ad una deplezione di volume del liquido extracellulare e ad una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG).
Controllando l’ipercalcemia, il disodio pamidronato migliora la VFG ed abbassa gli elevati livelli di creatinina sierica nella maggior parte dei pazienti. Se usato in aggiunta alla terapia antineoplastica sistemica, il pamidronato riduce le complicanze scheletriche di fratture non vertebrali, radioterapia/interventi chirurgici per complicanze ossee ed aumenta il tempo che trascorre fino al primo evento scheletrico. Il pamidronato può ridurre inoltre il dolore osseo nel 50% circa delle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e metastasi ossee clinicamente evidenti.
Nelle donne con scan osseo anormale, ma radiografie dirette normali il dolore deve costituire la guida primaria al trattamento. E’ stato dimostrato che il pamidronato riduce il dolore, diminuisce il numero di fratture patologiche e la necessità di radioterapia, corregge l’ipercalcemia e migliora la qualità della vita dei pazienti con mieloma multiplo avanzato. Una meta-analisi dei bifosfonati in più di 1100 pazienti con mieloma multiplo ha dimostrato che l’NNT (numero di pazienti da trattare) per impedire una frattura vertebrale era 10 e l’NNT per impedire che un paziente provasse dolore era 11, dove gli effetti migliori si osservavano con il pamidronato ed il clodronato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche generali: Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati, e non si osserva la totale eliminazione del pamidronato dall’organismo nel periodo di durata degli studi sperimentali.
I tessuti calcificati sono pertanto considerati come sede di “apparente eliminazione”. Assorbimento: Il disodio pamidronato viene somministrato per infusione endovenosa.
Per definizione, l’assorbimento è completo al termine dell’infusione. Distribuzione: Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato si alzano rapidamente dopo l’inizio di un’infusione e rapidamente calano quando l’infusione viene interrotta.
L’emivita apparente di distribuzione nel plasma è di 0,8 ore circa.
Le concentrazioni apparenti allo steady-state vengono pertanto raggiunte con infusioni della durata di più di 2.3 ore circa.
Le concentrazioni plasmatiche di picco di pamidronato, pari a circa 10 nmol/ml, vengono raggiunte dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrati in 1 ora. Una percentuale simile della dose (50% circa) viene trattenuta nell’organismo dopo la somministrazione di diverse dosi (30-90 mg) di disodio pamidronato indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore).
Pertanto l’accumulo di pamidronato nelle ossa non è limitato dalla capacità e dipende esclusivamente dalla dose cumulativa totale somministrata.
La percentuale di pamidronato in circolo legato alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (meno del 50%) ed aumenta quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate. Eliminazione: Il pamidronato non sembra venire eliminato attraverso biotrasformazione.
Dopo un’infusione endovenosa, circa il 20-55 % della dose viene recuperato nell’urina entro 72 ore come pamidronato immodificato.
Nel periodo di durata degli studi sperimentali la restante frazione della dose viene trattenuta nell’organismo.
Dall’eliminazione urinaria di pamidronato si possono osservare due fasi di decadimento con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore.
La clearance plasmatica totale e renale riferite erano di 88.254 ml/min e 38.
60 ml/min, rispettivamente.
La clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min.
La clearance renale apparente è di circa 54 ml/min, e la clearance renale tende ad essere in correlazione con la clearance della creatinina. Caratteristiche dei pazienti: La clearance epatica e quella metabolica del pamidronato sono insignificanti.
Non si prevede pertanto che la compromissione della funzionalità epatica influenzi la farmacocinetica del disodio pamidronato, anche se non possono essere date raccomandazioni specifiche per questa popolazione di pazienti, dal momento che non esistono dati clinici disponibili relativi a pazienti con grave compromissione epatica.
Amidrox 3 mg/ml mostra uno scarso potenziale per interazioni fra farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico (vedere precedente paragrafo 5.2). Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti affetti da cancro non ha mostrato differenze nell’AUC plasmatica del pamidronato fra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l’AUC del pamidronato era circa 3 volte superiore a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nelle ratte gravide, è stato dimostrato che il pamidronato attraversa la placenta e si accumula nelle ossa fetali in modo simile a quello osservato negli animali adulti.
E’stato dimostrato che il disodio pamidronato aumenta la durata della gestazione e del parto nelle ratte, con un conseguente aumento della mortalità della progenie se somministrato in dosi giornaliere orali di 60 mg/kg (equivalenti circa a 1,2 mg/kg per via endovenosa) e in dosi più elevate (0,7 volte la più elevata dose umana raccomandata per una singola infusione endovenosa). Non vi erano evidenze indiscutibili per la teratogenicità in studi con somministrazione endovenosa di disodio pamidronato a ratte gravide, anche se le dosi elevate (12 e 15 mg/kg/die) erano associate a tossicità materna ed anomalie nello sviluppo fetale (edema fetale ed accorciamento delle ossa) e dosi di 6 mg/kg e più erano associate a riduzione dell’ossificazione.
Dosi endovenose più basse di disodio pamidronato (1.6 mg/kg/die) interferivano con il normale parto nelle ratte (sofferenza pre-parto e fetotossicità).
Questi effetti: anomalie dello sviluppo fetale, parto prolungato e ridotto tasso di sopravvivenza della progenie erano probabilmente causati da una diminuzione dei livelli di calcio nel siero materno. Sono state svolte ricerche solo su basse dosi endovenose in coniglie gravide, a causa della tossicità materna, ma la dose più elevata utilizzata (1,5 mg/kg/die) era associata ad un aumento del tasso di riassorbimento e ad una ridotta ossificazione.
Non vi erano tuttavia evidenze di teratogenicità. La tossicità del pamidronato è caratterizzata da effetti (citotossici) diretti su organi con un’abbondante irrorazione sanguigna, come lo stomaco, i polmoni ed i reni.
Negli studi su animali con somministrazione endovenosa, le lesioni tubulari renali erano i principali e costanti effetti avversi del trattamento. Cancerogenesi e mutagenesi: Il disodio pamidronato somministrato giornalmente per via orale non è risultato cancerogeno in uno studio di 80 settimane né in uno di 104 settimane nei topi. Il disodio pamidronato non ha mostrato alcuna attività genotossica in una batteria standard di determinazioni per le mutazioni genetiche ed il danno dei cromosomi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio Idrossido (per la correzione del pH) Acido cloridrico (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il pamidronato formerà complessi con cationi bivalenti e non deve essere addizionato a soluzioni endovenose contenenti calcio. Il medicinale non deve essere mescolato ad altri prodotti, tranne quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Le soluzioni di disodio pamidronato non sono solubili in soluzioni nutrizionali lipofile, come ad esempio l’olio di semi di soia.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Flaconcino chiuso: 36 mesi Periodo di validità dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l’uso per 96 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto si deve utilizzare immediatamente.
Se non viene usato immediatamente i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore ad una temperatura dai 2 agli 8°C, a meno che la diluizione abbia avuto luogo in condizione asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna particolare precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro incolore da 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph.
Eur., Tipo 1) e tappi in gomma bromobutilica (Ph.
Eur., Tipo 1).
Confezioni: 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 10 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 20 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 30 ml di concentrato per soluzione per infusione E’possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto deve essere diluito in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% prima della somministrazione. La concentrazione di disodio pamidronato nella soluzione per infusione non deve superare i 90mg/250ml.
Non usare la soluzione se sono presenti particelle. Tutto ciò che resta dopo l’uso deve essere eliminato. Amidrox 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è solo per uso singolo. La soluzione diluita per infusione deve essere sottoposta a controllo visivo e si devono utilizzare esclusivamente le soluzioni limpide praticamente prive di particelle.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Crinos S.p.A.
Via Pavia, 6 20136 – Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 15 mg/5 ml AIC n.
036552.014/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 15 mg/5 ml AIC n.
036552.026/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 15 mg/5 ml AIC n.
036552.038/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 30 mg/10 ml AIC n.
036552.040/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 30 mg/10 ml AIC n.
036552.053/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 30 mg/10 ml AIC n.
036552.065/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 60 mg/20 ml AIC n.
036552.077/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 60 mg/20 ml AIC n.
036552.089/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 60 mg/20 ml AIC n.
036552.091/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 90 mg/30 ml AIC n.
036552.103/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 90 mg/30 ml AIC n.
036552.115/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 90 mg/30 ml AIC n.
036552.127/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11/02/2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

pazienti con mieloma multiplo ha dimostrato che l’NNT (numero di pazienti da trattare) per impedire una frattura vertebrale era 10 e l’NNT per impedire che un paziente provasse dolore era 11, dove gli effetti migliori si osservavano con il pamidronato ed il clodronato. 052 Caratteristiche generali: Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati, e non si osserva la totale eliminazione del pamidronato dall’organismo nel periodo di durata degli studi sperimentali.
I tessuti calcificati sono pertanto considerati come sede di “apparente eliminazione”. Assorbimento: Il disodio pamidronato viene somministrato per infusione endovenosa.
Per definizione, l’assorbimento è completo al termine dell’infusione. Distribuzione: Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato si alzano rapidamente dopo l’inizio di un’infusione e rapidamente calano quando l’infusione viene interrotta.
L’emivita apparente di distribuzione nel plasma è di 0,8 ore circa.
Le concentrazioni apparenti allo steady-state vengono pertanto raggiunte con infusioni della durata di più di 2.3 ore circa.
Le concentrazioni plasmatiche di picco di pamidronato, pari a circa 10 nmol/ml, vengono raggiunte dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrati in 1 ora. Una percentuale simile della dose (50% circa) viene trattenuta nell’organismo dopo la somministrazione di diverse dosi (30-90 mg) di disodio pamidronato indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore).
Pertanto l’accumulo di pamidronato nelle ossa non è limitato dalla capacità e dipende esclusivamente dalla dose cumulativa totale somministrata.
La percentuale di pamidronato in circolo legato alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (meno del 50%) ed aumenta quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate. Eliminazione: Il pamidronato non sembra venire eliminato attraverso biotrasformazione.
Dopo un’infusione endovenosa, circa il 20-55 % della dose viene recuperato nell’urina entro 72 ore come pamidronato immodificato.
Nel periodo di durata degli studi sperimentali la restante frazione della dose viene trattenuta nell’organismo.
Dall’eliminazione urinaria di pamidronato si possono osservare due fasi di decadimento con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore.
La clearance plasmatica totale e renale riferite erano di 88.254 ml/min e 38.
60 ml/min, rispettivamente.
La clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min.
La clearance renale apparente è di circa 54 ml/min, e la clearance renale tende ad essere in correlazione con la clearance della creatinina. Caratteristiche dei pazienti: La clearance epatica e quella metabolica del pamidronato sono insignificanti.
Non si prevede pertanto che la compromissione della funzionalità epatica influenzi la farmacocinetica del disodio pamidronato, anche se non possono essere date raccomandazioni specifiche per questa popolazione di pazienti, dal momento che non esistono dati clinici disponibili relativi a pazienti con grave compromissione epatica.
Amidrox 3 mg/ml mostra uno scarso potenziale per interazioni fra farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico (vedere precedente paragrafo 5.2). Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti affetti da cancro non ha mostrato differenze nell’AUC plasmatica del pamidronato fra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l’AUC del pamidronato era circa 3 volte superiore a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min). 053 Nelle ratte gravide, è stato dimostrato che il pamidronato attraversa la placenta e si accumula nelle ossa fetali in modo simile a quello osservato negli animali adulti.
E’stato dimostrato che il disodio pamidronato aumenta la durata della gestazione e del parto nelle ratte, con un conseguente aumento della mortalità della progenie se somministrato in dosi giornaliere orali di 60 mg/kg (equivalenti circa a 1,2 mg/kg per via endovenosa) e in dosi più elevate (0,7 volte la più elevata dose umana raccomandata per una singola infusione endovenosa). Non vi erano evidenze indiscutibili per la teratogenicità in studi con somministrazione endovenosa di disodio pamidronato a ratte gravide, anche se le dosi elevate (12 e 15 mg/kg/die) erano associate a tossicità materna ed anomalie nello sviluppo fetale (edema fetale ed accorciamento delle ossa) e dosi di 6 mg/kg e più erano associate a riduzione dell’ossificazione.
Dosi endovenose più basse di disodio pamidronato (1.6 mg/kg/die) interferivano con il normale parto nelle ratte (sofferenza pre-parto e fetotossicità).
Questi effetti: anomalie dello sviluppo fetale, parto prolungato e ridotto tasso di sopravvivenza della progenie erano probabilmente causati da una diminuzione dei livelli di calcio nel siero materno. Sono state svolte ricerche solo su basse dosi endovenose in coniglie gravide, a causa della tossicità materna, ma la dose più elevata utilizzata (1,5 mg/kg/die) era associata ad un aumento del tasso di riassorbimento e ad una ridotta ossificazione.
Non vi erano tuttavia evidenze di teratogenicità. La tossicità del pamidronato è caratterizzata da effetti (citotossici) diretti su organi con un’abbondante irrorazione sanguigna, come lo stomaco, i polmoni ed i reni.
Negli studi su animali con somministrazione endovenosa, le lesioni tubulari renali erano i principali e costanti effetti avversi del trattamento. Cancerogenesi e mutagenesi: Il disodio pamidronato somministrato giornalmente per via orale non è risultato cancerogeno in uno studio di 80 settimane né in uno di 104 settimane nei topi. Il disodio pamidronato non ha mostrato alcuna attività genotossica in una batteria standard di determinazioni per le mutazioni genetiche ed il danno dei cromosomi. 060 061 Sodio Idrossido (per la correzione del pH) Acido cloridrico (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili 062 Il pamidronato formerà complessi con cationi bivalenti e non deve essere addizionato a soluzioni endovenose contenenti calcio. Il medicinale non deve essere mescolato ad altri prodotti, tranne quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Le soluzioni di disodio pamidronato non sono solubili in soluzioni nutrizionali lipofile, come ad esempio l’olio di semi di soia. 063 Flaconcino chiuso: 36 mesi Periodo di validità dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l’uso per 96 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto si deve utilizzare immediatamente.
Se non viene usato immediatamente i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore ad una temperatura dai 2 agli 8°C, a meno che la diluizione abbia avuto luogo in condizione asettiche controllate e convalidate. 064 Nessuna particolare precauzione per la conservazione. 065 Flaconcini di vetro incolore da 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph.
Eur., Tipo 1) e tappi in gomma bromobutilica (Ph.
Eur., Tipo 1).
Confezioni: 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 10 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 20 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 30 ml di concentrato per soluzione per infusione E’possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 066 Il prodotto deve essere diluito in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% prima della somministrazione. La concentrazione di disodio pamidronato nella soluzione per infusione non deve superare i 90mg/250ml.
Non usare la soluzione se sono presenti particelle. Tutto ciò che resta dopo l’uso deve essere eliminato. Amidrox 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è solo per uso singolo. La soluzione diluita per infusione deve essere sottoposta a controllo visivo e si devono utilizzare esclusivamente le soluzioni limpide praticamente prive di particelle. 070 Crinos S.p.A.
Via Pavia, 6 20136 – Milano 080 Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 15 mg/5 ml AIC n.
036552.014/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 15 mg/5 ml AIC n.
036552.026/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 15 mg/5 ml AIC n.
036552.038/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 30 mg/10 ml AIC n.
036552.040/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 30 mg/10 ml AIC n.
036552.053/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 30 mg/10 ml AIC n.
036552.065/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 60 mg/20 ml AIC n.
036552.077/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 60 mg/20 ml AIC n.
036552.089/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 60 mg/20 ml AIC n.
036552.091/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”1 Flaconcino 90 mg/30 ml AIC n.
036552.103/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”4 Flaconcini 90 mg/30 ml AIC n.
036552.115/M Amidrox “3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”10 Flaconcini 90 mg/30 ml AIC n.
036552.127/M 090 11/02/2005

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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