Aloxi
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Aloxi 250 microgrammi soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di soluzione contiene 50 microgrammi di palonosetron (come cloridrato). Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. Soluzione trasparente, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Aloxi è indicato per: la prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena e la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per uso endovenoso.
Adulti: 250 microgrammi di palonosetron somministrati in un unico bolo endovenoso, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.
Aloxi deve essere iniettato nell’arco di 30 secondi. È sconsigliata la somministrazione ripetuta di Aloxi in un intervallo di sette giorni. L’efficacia di Aloxi nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di un corticosteroide, somministrato prima della chemioterapia. Anziani: Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani. Bambini e adolescenti: L’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni è sconsigliato fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti con funzionalità epatica compromessa Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per pazienti con funzionalità epatica compromessa. Pazienti con funzionalità renale compromessa Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per pazienti con funzionalità renale compromessa. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segnali di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione.
Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 750 microgrammi. A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc.
Tuttavia, come per gli altri 5.HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso concomitante di palonosetron con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2.
Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Agenti chemioterapici: negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C). Metoclopramide: in uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.
Induttori e inibitori del CYP2D6: in un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina). Corticosteroidi: palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi. Altri medicinali: palonosetron è stato somministrato senza problemi con farmaci analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.
Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana, pertanto palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.
Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dato che palonosetron può indurre vertigini, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano o usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 In studi clinici a una dose di 250 microgrammi (totale 633 pazienti), le reazioni avverse più comunemente osservate, almeno possibilmente collegate a Aloxi, sono state cefalea (9%) e costipazione (5%). Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Aloxi.  Queste sono state classificate come comuni (tra l’1% e il 10%) o non comuni (tra lo 0,1% e l’1%).

Classificazione Organi	RA comuni (da>1/100 a <1/10)	RA non comuni (da >1/1-000 a<1/100)
Alterazioni del metabolismo e dellanutrizione		Ipercaliemia, alterazioni metaboliche,ipocalcemia, anoressia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici		Ansia, umore euforico
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Sonnolenza, insonnia, parestesia,ipersonnia, neuropatia sensoriale periferica
Disturbi oculari		Irritazione oculare, ambliopia
Alterazioni dell’apparato uditivo evestibolare		Cinetosi, tinnito
Alterazioni cardiache		Tachicardia, bradicardia, extrasistoli,ischemia miocardica, tachicardia sinusale, aritmia sinusale, extrasistoli sopraventricolari
Alterazioni del sistema vascolare		Ipotensione, ipertensione, alterazionedel colore della vena, distensione della vena
Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino		Singhiozzo
Alterazioni dell’apparatogastrointestinale	Costipazione,diarrea	Dispepsia, dolori addominali, doloreall’addome superiore, secchezza delle fauci, flatulenza
Alterazioni del sistema epatobiliare		Iperbilirubinemia
Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo		Dermatite allergica, rash con prurito
Alterazione dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo		Artralgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie		Ritenzione urinaria, glicosuria
Disordini generali e alterazioni delsito di somministrazione		Astenia, piressia, affaticamento,sensazione di calore, malessere di tipo influenzale
Indagini diagnostiche		Aumento delle transaminasi,ipocaliemia, QT prolungato all’elettrocardiogramma

Casi molto rari (< 1/10-000) di reazioni di ipersensibilità e reazioni nel sito di iniezione (bruciore, indurimento, fastidio e dolore) sono stati segnalati dalle esperienze post-marketing.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg.
Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di eventi avversi paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta.
Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con Aloxi, questo deve essere trattato con terapia di supporto.
Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Aloxi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3). Codice ATC:  [proposto: in corso di valutazione] Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3-In due studi randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1-132 pazienti sottoposti a chemioterapiamoderatamente emetogena, comprendente cisplatino  50 mg/m2, carboplatino, ciclofosfamide 1.500 mg/m2  e doxorubicina > 25 mg/m2, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg (emivita 4 ore) o dolasetron 100 mg (emivita 7-3 ore) somministrati per via endovenosa il 1° Giorno, senza dexametasone.In uno studio randomizzato in doppio cieco, su un totale di 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, comprendente cisplatino  60 mg/m2, ciclofosfamide > 1-500 mg/m2  e dacarbazina, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg somministrati per via endovenosa il 1° Giorno.
Il dexametasone è stato somministrato come profilassi, prima della chemioterapia, nel 67% dei pazienti. Gli studi cardine non sono stati concepiti per valutare l’efficacia del palonosetron nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata.
L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 oree 0-120 ore.
I risultati per gli studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena e per lo studio sulla chemioterapia altamente emetogena sono riassunti nelle tabelle seguenti. Palonosetron è risultato non inferiore rispetto ai farmaci di confronto nella fase acuta dell’emesi, sia in contesto moderatamente che altamente emetogeno. Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studiclinici controllati, 875 pazienti arruolati nei 3 studi di fase III hanno continuato uno studio di sicurezzain aperto e sono stati trattati con 750 microgrammi di palonosetron per 9 cicli supplementari di chemioterapia.
La sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.   Tabella 1:  Percentuale di pazientia  rispondenti, per gruppo di trattamento e fase,  nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena  rispetto a ondansetron Aloxi250 microgrammi(n= 189)
 Ondansentron32 milligrammi(n=185)        Delta%       %       %Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)   97,5% ICb  Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)    valore pc  Assenza di nausea (Scala Likert)    valore pc  a     Coorte intent-to-treatb       Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15% dimostrala non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confrontoc      Test Chi quadrato.
Livello di significatività a =0,05.Tabella 2:   Percentuale di pazientia  rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a dolasetron Aloxi250 microgrammi(n= 185)
 Dolasetron100 milligrammi(n= 191)       Delta%       %       %Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)   97,5% IC b

0 – 24 ore	63,0	52,9	10,1	[-1,7%, 21,9%]
24 – 120 ore	54,0	38,7	15,3	[3,4%, 27,1%]
0 – 120 ore	46,0	34,0	12,0	[0,3%, 23,7%]

Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)    valore p c

0 – 24 ore	57,1	47,6	9,5	NS
24 – 120 ore	48,1	36,1	12,0	0,018
0 – 120 ore	41,8	30,9	10,9	0,027

 Assenza di nausea (Scala Likert)    valore p c  a     Coorte intent-to-treatb       Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15% dimostrala non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confrontoc      Test Chi quadrato.
Livello di significatività a =0,05.Tabella 3:   Percentuale di pazientia  rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia altamente emetogena rispetto a ondansetron Aloxi250 microgrammi(n= 223)
 Ondansetron32 milligrammi(n= 221)       Delta%       %       %Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)   97,5% IC b Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)    valore p c Assenza di nausea (Scala Likert)    valore p c a     Coorte intent-to-treatb       Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15% dimostrala non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confrontoc      Test Chi quadrato.
Livello di significatività a =0,05. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Dopo la somministrazione endovenosa, un calo iniziale delle concentrazioni plasmatiche è seguito dalla lenta eliminazione dall’organismo, con un’emivita terminale di eliminazione media di circa 40 ore.
La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-) sono generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio di 0,3.90 g/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici. Distribuzione Palonosetron al dosaggio raccomandato è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9.7,9 l/kg.
Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Metabolismo Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40% viene eliminato per via renale e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1% dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron.
Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron.
Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6.
Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Eliminazione Dopo una singola somministrazione endovenosa di 10 microgrammi/kg di [14C]-palonosetron, circa l’80% della dose è stata recuperata entro 144 ore nelle urine, laddove palonosetron rappresentava circa il 40% della dose somministrata, sotto forma di principio attivo immodificato.
Dopo una somministrazione in un unico bolo endovenoso in soggetti sani, la clearance totale dell’organismo di palonosetron era di 173  73 ml/min e la clearance renale era di 53  29 ml/min.
La bassa clearance totale dell’organismo e il grande volume di distribuzione hanno comportato un’emivita terminale di eliminazione nel plasma di circa 40 ore.
Il dieci percento dei pazienti ha un’emivita terminale di eliminazione superiore a 100 ore. Farmacocinetica in popolazioni speciali Anziani: l’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Sesso: il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso. Pazienti pediatrici: non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Insufficienza renale: un’insufficienza renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron.
Un’insufficienza renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati. Insufficienza epatica: l’insufficienza epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani.
Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con insufficienza epatica grave, ciò non richiede una riduzione del dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono stati osservati effetti preclinici soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Gli studi non clinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.
Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno.
Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 30 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi.
I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Aloxi è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Sodio edetato Sodio citrato Acido citrico monoidrato Acqua per preparazioni iniettabili Soluzione di idrossido di sodio Soluzione di acido cloridrico

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. All’apertura del flaconcino, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino in vetro di tipo I con tappo di gomma clorobutile siliconata e cappuccio in alluminio.
Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Solo monouso, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/306/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

22 marzo 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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