Activelle cpr riv
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Activelle® compresse film-rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa film-rivestita contiene: Estradiolo anidro 1 mg (come estradiolo emiidrato) e noretisterone acetato 0,5 mg.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite Compresse film-rivestite bianche, rotonde, biconvesse con diametro di 6 mm.
Le compresse sono incise con la scritta NOVO 288 su un lato e APIS sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno. Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post menopausa ad alto rischio di future fratture che non tollerano altri farmaci indicati per la prevenzione dell’osteoporosi o l’uso dei quali è loro controindicato. L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Activelle® e’ una preparazione combinata continua indicata per la terapia ormonale sostitutiva nelle donne con utero integro.
E’ opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora. Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche sezione 4.4) Il passaggio ad un prodotto combinato a dose più elevata può essere indicato se la risposta dopo tre mesi è insufficiente per alleviare i sintomi in modo soddisfacente. Nelle donne in amenorrea non in trattamento ormonale sostitutivo, o in quelle che stanno cambiando terapia passando da un’altra HRT combinata continua, il trattamento con Activelle® puo’ essere iniziato in qualsiasi momento.
Comunque, nelle donne che stanno cambiando terapia passando da HRT sequenziale a Activelle® si raccomanda di iniziare il trattamento dopo l’inizio delle mestruazioni., Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere scartata.
Tale evenienza può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-   Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto - Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es.
carcinoma endometriale) -   Sanguinamenti genitali non classificati -   Iperplasia endometriale non trattata -   Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) -   Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es.
angina, infarto del miocardio) -   Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalita’ epatica -   Ipersensibilita’ conosciuta alle sostanze attive del prodotto o agli eccipienti -   Porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la HRT deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita.
In tutti i casi, un’ attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la HRT deve proseguire solo se i benefici superano i rischi. Esame clinico/follow-up Prima di iniziare o ricominciare una HRT, si deve valutare l’anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco.
Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici check-ups di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna.
Si devono informare le donne circa la necessita’ di avvisare il proprio medico o l’infermiera relativamente a qualsiasi cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere la sezione “Carcinoma Mammario” di seguito).
In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità delle pazienti si deve procedere ad indagini, tra cui la mammografia. Condizioni che necessitano di una supervisione Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, si deve valutare attentamente la donna.
E’ da considerare che tali condizioni possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Activelle®, in particolare: -   Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi -   Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre) -   Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es.
ereditarieta’ di primo grado per carcinoma della mammella -   Ipertensione -   Epatopatie (es.
adenoma epatico) -   Diabete mellito con o senza complicanze vascolari -   Colelitiasi -   Emicrania o cefalea (severa) -   Lupus eritematoso sistemico -   Storia di iperplasia dell’endometrio (vedi oltre) -   Epilessia -   Asma -   Otosclerosi Ragioni per una immediata sospensione della terapia La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni: -   Ittero e deterioramento della funzione epatica -   Incremento significativo della pressione arteriosa -   Comparsa di cefalea tipo emicrania -   Gravidanza Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere sezione 4.8).
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio. Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento.
Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, e’ bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne. Carcinoma mammario Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere Sezione 4.8). Per tutte le HRT, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento. Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione. Nello studio WHI, l’utilizzo combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario che era leggermente più esteso e aveva più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo. L’HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario Tromboembolie venose La HRT si associa ad un rischio relativo piu’ elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es.
trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate.
Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3/1000 donne di eta’ compresa tra 50 e 59 anni e 8/1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che nelle donne sane trattate con HRT per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di eta’ compresa tra 50- 59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di eta’ compresa tra 60-69 anni.
Il verificarsi di tali episodi e’ risultato essere piu’probabile nel primo anno di HRT che negli anni successivi. I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’anamnesi familiare positiva, l’obesita’ grave (Body Mass Index > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
Non c’e’ consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV. Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV.
La HRT puo’ aggravare tale rischio.
Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualita’ che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica.
Finche’ non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla HRT in tali donne e’ da considerare controindicato.
Le donne gia’ in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’ attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio della HRT. Il rischio di TEV puo’ aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti.
Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici.
Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, è opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della HRT 4.6 settimane prima, se possibile.
Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna. Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, e’ bene sospendere subilto il trattamento.
Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico. Coronaropatia (CAD) Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA).
Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici.
Per altri prodotti HRT ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita’ o mortalita’ cardiovascolare.
Pertanto, non e’ sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti HRT. Ictus Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA.
Nelle donne non trattate con HRT, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni.
Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non e’ noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti HRT. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici e’ stato dimostrato che l’utilizzo a lungo termine (almeno 5.10 anni) di prodotti HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico.
Non è certo che un uso prolungato di HRT combinate possa provocare un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi e’ opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie.
Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poiche’ e’ lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Activelle®. Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di HRT, poiche’ sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite. Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico).
L’uptake su resina di T3 e’ ridotto: cio’ riflette l’incremento della TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate.
Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente.
Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva.
Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni.
Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per HRT. Le compresse di Activelle contengono lattosio.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ aumentare con l’utilizzo concomitante di sostanze note nell’indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es.
fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro presentano proprieta’ inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei.
Preparazioni di erboristeria contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino. I farmaci che inibiscono l’attivita’ degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es.
ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti delle sostanze attive di Activelle®.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Activelle® non e’ indicato durante la gravidanza. Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle®, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte a Activelle® indicano effetti avversi del noretisterone sul feto.
A dosi piu’ elevate di quelle usate nella OC e nella HRT e’ stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Activelle® non e’ indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessun effetto conosciuto

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Esperienza clinica: Gli eventi avversi più frequenti riportati negli studi clinici con Activelle® erano i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-20% delle pazienti.
Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento.Il dolore mammario solitamente andava in remissione dopo pochi mesi di terapia.
Nella tabella sottostante sono illustrati tutti gli eventi avversi osservati negli studi clinici randomizzati con unafrequenza piu’ elevata nelle pazienti trattate con Activelle® o prodotti HRT simili rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento. 

Classe organico-sistemica	Molto comune>1/10	Comune>1/100; <1/10	Non comune>1/1,000; <1/100	Raro>1/10,000;<1/1,000
Infezioni e infestazioni		Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche“Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Alterazioni del sistema immunitario			Ipersensibilita’, vedi anche “Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo”
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		Ritenzione idrica, vedi anche “Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Disturbi psichiatrici		Depressione o depressione aggravata	Nervosismo
Alterazioni del sistema nervoso		Cefalea, emicrania o emicrania aggravata
Alterazioni del sistema vascolare			Tromboflebite superficiale	Embolia polmonare tromboflebite profonda
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale		Nausea	Dolore addominale, distensione o malessere addominale Flatulenzao aerofagia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo			Alopecia, irsutismo o acnePrurito o orticaria
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico  e del tessuto connettivo		Dorsalgia	Crampi alle gambe
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella	Dolore o tensione mammaria Emorragia vaginale	Edema o ingrandimento mammario Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti o fibromi uterini
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione		Edema periferico	Inefficacia del farmaco

 

Classe organico-sistemica	Molto comune>1/10	Comune>1/100; <1/10	Non comune>1/1,000; <1/100	Raro>1/10,000;<1/1,000
Indagini diagnostiche		Incremento ponderale

   Carcinoma mammario:  In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studiorandomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivodi carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata e/o della HRT in utilizzatrici in attoo recenti. Per la HRT con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali >80% era  in HRT con soliestrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1-35(95%IC 1-21- 1-49) e 1-30 (95%IC 1-21 – 1-40) rispettivamente. Per la HRT combinata con estrogeni più progestinici combinati, numerosi studi epidemiologicihanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni. Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di HRTcombinate estro-progestiniche era associato ad un rischio più elevato di carcinoma mammario(RR="2"-00,95%IC:1-88 – 2-12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1-30,95%IC: 1-21 – 1-40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1-45;95%IC: 1-25 – 1-68). Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1-24 (95%IC 1-01 – 1-54) dopo 5,6 anni di HRTcombinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo. I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati in basso: Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:  Per donne che non utilizzano l’HRT ci si attende un carcinoma mammario diagnosticato tra i50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.  Per 1000 utilizzatrici di HRT in atto o recenti, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:o Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni        Tra 0 e 3 (stima migliore=1-5) per un uso di 5 anni        Tra 3 e 7 (stima migliore="5") per un uso di 10 anni.o Per le utilizzatrici di HRT combinata estrogeni più progestinici        tra 5 e 7 (stima migliore="6") per un uso di 5 anni        tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla HRT combinata estro-progestinica(CEE+MPA) su 10-000 donne/anno.In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:        Per 1000 donne nel gruppo placebo,o circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni        Per 1000 donne che hanno utilizzato HRT combinata estrogeni+progestinici(CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebberoo        Tra 0 e 9 (stima migliore="4") per un uso di 5 anni Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano HRT è per lo più simile per le donne che iniziano HRT a prescindere dall’età di inizio (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4-4). Carcinoma endometriale  In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometrialeaumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati.In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è  che in circa 5  donne non utilizzatrici di HRT ogni mille ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni.
A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiorerispetto alle non utilizzatrici.
Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio. Esperienza post-marketing: Oltre alle citate reazioni farmacologiche avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Activelle®.
L’incidenza di tali reazioni avverse e’molto rara (<1/10,000 pazienti per anno).Nella fase post-marketing le segnalazioni sono normalmente meno frequenti soprattutto per quel che riguarda le reazioni avverse banali e ben note.
Le frequenze presentate devono perciò essere interpretate alla luce di ciò: Neoplasie benigne e maligne (incl cisti e polipi): carcinoma endometriale Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido Alterazioni del sistema nervoso: vertigini Disturbi oculari: disturbi della vista Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito Alterazioni del sistema epatobiliare: colecistopatie, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: seborrea, rash, edema angioneurotico Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: iperplasia endometriale, prurito vulvovaginale Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:–        Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti:es.carcinoma endometriale–        Tromboembolismo venoso come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, è molto più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici Per maggiori informazioni vedere sezione 4-3 Controindicazioni e 4-4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.–        Infarto del miocardio ed ictus–        Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.–        Probabile demenza (vedere sezione 4-4)   

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio puo’manifestarsi con nausea e vomito.
Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC: G03FA01 Estrogeno e progestinico per la terapia ormonale sostitutiva (HRT) combinata continua .
Estradiolo: il principio attivo, il 17-estradiolo di sintesi, e’ chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno.
Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo ovariectomia. Noretisterone acetato: poiche’ gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciati aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale.
L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate. Negli studi clinici con Activelle l’aggiunta del noretisterone acetato ha evidenziato il sollievo dei sintomi vasomotori prodotto dal 17-estradiolo La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento. Activelle® e’ una HRT combinata continua, somministrata con l’obiettivo di evitare le mestruazioni regolari associate con HRT cicliche o sequenziali.
L’amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) e’ stata descritta nel 90% delle donne durante i 9.12 mesi di trattamento.
Sanguinamenti e/o spotting sono comparsi nel 27% delle donne durante i primi 3 mesi di terapia e nel 10% durante i 10.12 mesi di trattamento. La carenza estrogenica in menopausa si associa ad un aumento del turnover osseo e ad un declino della massa ossea.
L’effetto degli estrogeni sulla densita’ minerale ossea e’ dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo l’interruzione della HRT, la massa ossea viene persa in una quota simile a quella delle donne non trattate. L’evidenza estrapolata dallo studio WHI e dalla meta-analisi di studi clinici, mostra che l’uso corrente di HRT da solo o in combinazione con progestinici, somministrato a donne per la maggior parte sane, riduce il rischio di fratture all’anca, alle vertebre e di altre fratture osteoporotiche. L’HRT può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoprosi già accertata, ma le evidenze su questo sono limitate. Gli effetti di Activelle® sulla densita’ minerale ossea sono stati valutati in uno studio clinico, randomizzato controllato, a doppio cieco, verso placebo della durata di 2 anni su donne in postmenopausa (n = 327 in uno studio, di cui 47 trattate con Activelle® e 48 con Kliogest (2 mg di estradiolo e 1 mg di noretisterone acetato) e n=135 in un altro studio che includeva 46 pazienti trattate con Activelle).
Tutte le pazienti venivano trattate anche con una supplementazione di calcio da 500 a 1000 mg/die.
Activelle® preveniva significativamente la perdita di massa ossea a livello della colonna, delle anche, del radio distale e dell’intero scheletro, rispetto alle donne non trattate (supplementazione calcica più placebo).
Nelle donne in postmenopausa da pochi anni (1.5 anni), dopo 2 anni di trattamento con Activelle® la densita’ minerale ossea a livello della colonna, del collo del femore e del trocantere femorale risultava 4.8±0.6%, 1.6±0.7% and 4.3±0.7%, rispettivamente, mentre con la combinazione a dose più alta contenente 2 mg di estradiolo e 1 mg di noretisterone acetato (Kliogest) risultava 5.4±0.7%, 2.9±0.8% and 5.0±0.9% rispettivamente.
La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano la densita’ minerale ossea durante il trattamento con Activelle® e Kliogest era del 87% e del 91% rispettivamente, dopo 2 anni di terapia. In uno studio condotto in donne in post-menopausa con un’età media di 58 anni il trattamento con Activelle per 2 anni ha aumentato la densità minerale ossea a livello della colonna di 5.9±0.9%, a livello delle anche di 4.2±1.0%, a livello del radio distale di 2.1±0.6% e a livello dell’intero scheletro di 3.7±0.6%.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione orale del 17-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale.
Il 17-estradiolo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 35 pg/ml (range 21.52 pg/ml entro 5.8 ore.
L’emivita del 17-estradiolo è di circa 12.14 ore.
Circola legato alla SHBG (37%) ed all’albumina (61%), mentre circa solo il 1.2% circola in forma libera.
Il metabolismo del 17-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Gli estrogeni vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma bilogicamente inattiva. Dopo la somministrazione per os il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET).
Questo subisce una prima metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 3.9 ng/ml (30 nmol/L) (range 1.4.6.8 ng/ml) entro 0.5.1.5 ore L’emivita terminale del NET è di circa 8.11 ore.
Circola legato alla SHBG (36%) ed all’albumina (61%).
I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α- diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi. La farmacocinetica nelle donne anziane non è stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicità acuta degli estrogeni è bassa.
A causa delle marcate differenze tra le specie animali, tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici contengono un valore predittivo per la somministrazione degli estrogeni agli umani. Negli animali da esperimento, l’estradiolo e l’estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi. Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie.
Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’embrione. Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicità ripetuta della dose, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per gli umani oltre quelli già discussi in altre sezioni del SPC.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Copovidone Talco Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Triacetina Talco

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 25C.
Non conservare in frigorifero.
Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario. La confezione calendario con 28 compresse consiste delle seguenti 3 parti: -   La base di polipropilene colorata non trasparente -   La copertura rotonda di polistirene trasparente -   Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NovoNordisk Farmaceutici S.p.A, Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
034117010/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

6 marzo 1998/6 marzo 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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